Wirkstoffdesign: der Weg zum Arzneimittel
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| Language: | German |
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Heidelberg [u.a.]
Spektrum, Akad. Verl.
1996
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Hans-Joachim Böhm/Gerhard Klebe/Hugo Kubinyi
Wirkstoffdesign
Der Weg zum Arzneimittel
Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg • Berlin • Oxford
© 2008 AGI-Information Management Consultants
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Inhaltsverzeichnis
Geleitwort VII
Vorwort der Autoren und Danksagung IX
Einführung 1
I Grundlagen der Arzneimittelforschung 7
1 Arzneimittelforschung gestern, heute, morgen 9
1 1 Die Volksmedizin 10
1 2 Der Tierversuch als Grundlage der Arzneimittelforschung 13
1 3 Der Kampf gegen die Infektionskrankheiten 14
1 4 Biologische Konzepte in der Arzneimittelforschung 15
1 5 In v/Zro-Modelle und molekulare Testsysteme 17
1 6 Erfolge bei der Therapie psychischer Erkrankungen 19
1 7 Modelling und computergestütztes Design 21
1 8 Ergebnisse der Arzneimittelforschung und der Arzneimittel-
markt 23
1 9 Konfliktstoff Arzneimittel 27
2 Am Anfang stand der glückliche Zufall 31
2 1 Acetanilid statt Naphthalin - ein neues, wertvolles Fieber-
mittel 31
2 2 Narkotika und Schlafmittel - reine Zufallsentdeckungen 32
2 3 Farbstoffe und Arzneimittel 34
2 4 Pilze töten Bakterien und helfen bei Synthesen 36
2 5 Die Entdeckung der halluzinogen Wirkung des LSD 38
2 6 Der Syntheseweg bestimmt die Struktur des Wirkstoffs 39
2 7 Überraschende Umlagerungen führen zu Arzneimitteln 40
2 8 Eine lange Liste von Zufällen 41
2 9 Wo wären wir ohne den glücklichen Zufall? 42
XIV Inhaltsverzeichnis
3 Klassische Arzneimittelforschung 45
3 1 Aspirin® - eine unendliche Geschichte 45
3 2 Malaria - Erfolge und Mißerfolge 50
3 3 Morphin-Analoge - ein Molekül wird zerschnitten 54
3 4 Cocain - Droge und wertvolle Leitstruktur 57
3 5 Steroidhormone - kleine Unterschiede, große Wirkungen 59
3 6 H2-Antagonisten - Ulcustherapie ohne Operation 62
3 7 Lovastatin-das wechselvolle Schicksal eines Arzneimittels 67
4 Wie wirkt ein Arzneimittel? 73
4 1 Das Schlüssel-Schloß-Prinzip 74
4 2 Die wichtige Rolle der Membranen 77
4 3 Enzyme und ihre Inhibitoren 78
4 4 Wie funktioniert ein Rezeptor? 80
4 5 Ionenkanäle sind extrem schnelle Schalter 85
4 6 Transporter erfüllen wichtige Aufgaben 86
4 7 Wirkmechanismen - ein Kapitel ohne Ende 8$
4 8 Resistenzen und ihre Ursachen 91
4 9 Kombinationen von Arzneimitteln 92
5 Protein-Ligand-Wechselwirkungen 95
5 1 Die Bindungskonstante K\ beschreibt die Stärke von Protein-
Ligand-Wechselwirkungen 95
5 2 Wichtige Typen von Protein-Ligand-Wechselwirkungen 96
5 3 Die Stärke von Protein-Ligand-Wechselwirkungen 99
5 4 Wasser! 100
5 5 Entropische Beiträge zu Protein-Ligand-Wechselwirkungen 102
5 6 Wie groß ist der Beitrag einer Wasserstoffbrücke zur Stärke
von Protein-Ligand-Wechselwirkungen? 104
5 7 Extrem starke Wasserstoffbrücken in Protein-Ligand-
Komplexen 108
5 8 Die Stärke hydrophober Protein-Ligand-
Wechselwirkungen 109
5 9 Lektionen für das Wirkstoffdesign 110
6 Optische Aktivität und biologische Wirkung 113
6 1 Louis Pasteur sortiert Kristalle 113
6 2 Die strukturelle Basis der optischen Aktivität 114
6 3 Isolierung, Synthese und Biosynthese von Enantiomeren 117
6 4 Die belebte Welt ist chiral, sie diskriminiert Enantiomere 119
Inhaltsverzeichnis XV
6 5 Unterschiede in der Wirkstärke und Wirkqualität von Enantio-
meren 120
6 6 Stereophobie, Stereomanie und Stereophilie 123
6 7 Ein Ausflug in die Welt der Antipoden 125
II Leitstruktur-Suche und Optimierung 129
7 Die Suche nach der Leitstruktur 131
7 1 Inhaltsstoffe von Pflanzen 132
7 2 Tierische Gifte und Wirkstoffe 134
7 3 Wirkstoffe aus Mikroorganismen 136
7 4 Screening von synthetischen Substanzen 137
7 5 Zwischenprodukte führen zu neuen Arzneimitteln 139
7 6 Mimicry: Die Nachbildung endogener Liganden 140
7 7 Nebenwirkungen eröffnen neue Therapiemöglichkeiten 142
7 8 Wie geht es weiter? 144
8 Die Optimierung der Leitstruktur 147
8 1 Strategien der Wirkstoffoptimierung 147
8 2 Isosterer Ersatz von Atomen und Gruppen 149
8 3 Systematische Variation aromatischer Substituenten 152
8 4 Optimierung des Wirkspektrums und der Selektivität 153
8 5 Von Agonisten zu Antagonisten 156
8 6 Optimierung der Bioverfügbarkeit und der Wirkdauer 158
8 7 Rationales Design 159
9 Der Entwurf von Prodrugs 161
9 1 Grundlagen des Arzneimittelmetabolismus 161
9 2 Ester sind ideale Prodrugs 164
9 3 Andere Prodrugs 166
9 4 Die L-Dopa-Therapie, ein elegantes Prodrug-Konzept 168
9 5 Drug Targeting, Trojanische Pferde und Pro-Prodrugs 170
10 Peptidomimetika 175
10 1 Die therapeutische Bedeutung von Peptiden 176
10 2 Der Entwurf von Peptidomimetika 177
10 3 Modifizierung der Seitenketten 178
10 4 Abwandlung der Hauptkette 179
r XVI Inhaltsverzeichnis
10 5 Stabilisierung der Konformation 180
10 6 Fibrinogen-Rezeptorantagonisten, ein Beispiel des erfolg-
reichen Entwurfs von Peptidomimetika 183
10 7 Der Entwurf von selektiven Neurokinin-Rezeptor-
antagonisten 187
10 8 CAVEAT: ein Ideengenerator zum Entwurf von Peptido-
mimetika 190
10 9 Design von Peptidomimetika: Quo vadis? 191
11 Kombinatorische Chemie 193
11 1 Wie erzeugt die Natur chemische Vielfalt? 194
11 2 Die Proteinbiosynthese als Werkzeug zum Aufbau von
Substanzbibliotheken 195
11 3 Organische Chemie einmal anders: Zufallsgesteuerte
Synthesen von Verbindungsgemischen 196
11 4 Trypsin-Inhibitoren aus einer zufallsgesteuert erzeugten
Molekülbibliothek 197
11 5 Substanzbibliotheken auf festem Trägermaterial: Vollständige
Umsetzung und leichte Reinigung 198
11 6 Substanzbibliotheken am festen Träger erfordern
ausgeklügelte Synthesestrategien 200
11 7 Welche Verbindung der kombinatorischen Festphasen-Biblio-
thek ist biologisch aktiv? 202
11 8 Kombinatorische Bibliotheken mit großer Diversität:
Eine Herausforderung an die präparative Chemie 204
11 9 Nanomolare Liganden für G-Protein-gekoppelte
Rezeptoren 204
11 10 Wirkstärker als Captopril: ein Treffer in einer kombinatori-
schen Bibliothek von substituierten Pyrrolidinen 207
12 Gentechnologie in Arzneimittelforschung und Therapie 211
12 1 Geschichte und Grundlagen der Gentechnologie 212
12 2 Die Gentechnologie ist eine Schlüsseltechnologie für das
Wirkstoffdesign 216
12 3 Genomprojekte entschlüsseln biologische Baupläne 218
12 4 Die Überprüfung eines therapeutischen Konzepts 220
12 5 Die Entwicklung molekularer Testsysteme 222
12 6 Die gentechnologische Produktion von Proteinen 224
12 7 Monoklonale Antikörper und Impfstoffe 226
12 8 Antisense-Oligonucleotide als Arzneimittel? 228
12 9 Die Evolution und die Erbkrankheiten 230
12 10 Möglichkeiten und Grenzen der Gentherapie 232
Inhaltsverzeichnis XVII
III Experimentelle und theoretische Methoden 237
13 Experimentelle Methoden zur Strukturaufklärung 239
13 1 Kristalle: Ästhetisch nach außen, regelmäßig nach innen 239
13 2 Symmetrien bestimmen das Packungsmuster 242
13 3 Kristallgitter beugen Röntgenstrahlen 243
13 4 Die Kristallstrukturbestimmung: Auswertung der Anordnung
und Intensitäten der Röntgenreflexe 246
13 5 Streuvermögen und Auflösung bestimmen die Genauigkeit
einer Kristallstruktur 248
13 6 Elektronenmikroskopie: Mit zweidimensionalen Kristallen den
Membranproteinen auf der Spur 251
13 7 Strukturen in Lösung: Das Resonanzexperiment in der
NMR-Spektroskopie 253
13 8 Vom Spektrum zur Struktur: Aus Abstandmustern entsteht
eine Raumstruktur 255
13 9 Wie relevant sind Strukturen im Kristall oder im
NMR-Röhrchen für ein biologisches System? 258
14 Beschreibung der Struktur von Biomolekülen 261
14 1 Die Amidbindung: Das Rückgrat der Proteine 261
14 2 Proteine falten im Raum zu a-Helices und ß-Faltblättern 263
14 3 Von der Sekundärstruktur über Motiv und Domäne zur Tertiär-
und Quartärstruktur 265
14 4 Sind die Faltungsstruktur und die biologische Funktion von
Proteinen aneinander gekoppelt? 269
14 5 Proteasen erkennen und spalten ihre Substrate in maßgeschnei-
derten Taschen 271
14 6 Wenn Kristallstrukturen laufen lernen: Von der statischen
Kristallstruktur zur Dynamik und Reaktivität 272
14 7 Verschiedene Lösungen zum gleichen Problem: Serinproteasen
unterschiedlicher Faltung haben identische Funktion 274
14 8 Wie ein Ligand einen Ionenkanal steuert: Struktur des
nicotinischen Acetylcholin-Rezeptors 277
15 Molecular Modelling 281
15 1 3D-Strukturmodelle werden in der Chemie seit langem
verwendet 281
15 2 Die Vorgehensweise beim Molecular Modelling 283
15 3 Wissensbasierte Ansätze 284
15 4 Kraftfeldmethoden 285
XVIII Inhaltsverzeichnis
15 5 Fallstricke bei der Durchführung von Kraftfeldrechnun-
gen 287
15 6 Quantenmechanische Rechenverfahren 288
15 7 Berechnung und Analyse von Moleküleigenschaften 290
15 8 Moleküldynamik: Die Simulation der Bewegung 292
15 9 Die Dynamik eines kleinen Peptids in Wasser 294
15 10 Modell und Simulation: Wo liegt der Unterschied? 295
16 Konformationsanalyse 297
16 1 Viele drehbare Bindungen erzeugen große konformelle
Vielfalt 297
16 2 Konformationen sind lokale Energieminima eines
Moleküls 299
16 3 Wie kann man den Konformationsraum möglichst effektiv
absuchen? 300
16 4 Muß man überall im Konformationsraum suchen? 301
16 5 Probleme bei der Suche nach Minima, die dem rezeptor-
gebundenen Zustand entsprechen 304
16 6 Effektive Suche nach relevanten Konformationen mit einem
wissensbasierten Ansatz 305
16 7 Was ist der Nutzen einer Konformationssuche? 307
17 Molekül vergleiche und Pharmakophorhypothesen 309
17 1 Der Pharmakophor verankert den Wirkstoff in der
Bindetasche 309
17 2 Strukturelle Überlagerung von Wirkstoffmolekülen 310
17 3 Logische Operationen mit Molekülvolumina 312
17 4 Der Pharmakophor ändert seine Gestalt mit der
Konformation 313
17 5 Systematische Konformationssuche und Pharmakophor-
vergleiche: Der „Active Analog Approach 316
17 6 Suche nach Pharmakophormustern in Datenbanken liefern
Ideen für neue Leitstrukturen 317
17 7 Molekulare Erkennungseigenschaften bestimmen die
Ähnlichkeit von Molekülen 319
17 8 Automatische Vergleiche und Überlagerungen anhand
molekularer Erkennungseigenschaften 322
17 9 Starre Analoge kreisen die biologisch aktive Konformation
ein 323
17 10 Fall starre Referenzen fehlen: Modellverbindungen legen die
aktive Konformation fest 324
Inhaltsverzeichnis XIX
18 Der Bindungsmodus von Liganden 327
18 1 Analoger Bindungsmodus von Liganden 327
18 2 Ein neuer Protein-Ligand-Komplex ist immer für Über-
raschungen gut! 330
18 3 Alternativer Bindungsmodus von Liganden 333
18 4 Multipler Bindungsmodus von Liganden 339
18 5 Schloß und Schlüssel passen sich einander an: „Induced Fit
bei Protein-Ligand-Wechselwirkungen 340
18 6 Nur 3D-Strukturen lassen Struktur-Wirkungsbeziehungen ver-
stehen 341
18 7 Bakterium und Wirbeltier: Bindungsmoden in unterschied-
lichen Spezies 344
18 8 Bild und Spiegelbild: Für den Rezeptor gleich oder verschie-
den? 344
19 Proteinmodellierung 349
19 1 Hohe Sequenzidentität macht den Modellbau einfach 350
19 2 Sekundärstrukturvorhersagen und Austauschwahrscheinlich-
keiten erleichtern den Modellbau 352
19 3 Renin: Zuerst war das Modell, dann kam die Kristallstruktur 353
19 4 Modelle der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren 355
19 5 Wieviel läßt sich aus Rezeptormodellen herauslesen, wieviel
wird hineininterpretiert? 358
IV Quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen und
Design-Methoden 361
20 Quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen 363
20 1 Struktur-Wirkungsbeziehungen von Alkaloiden 364
20 2 Von Richet, Meyer und Overton zu Hammett und
Hansch 365
20 3 Bestimmung und Berechnung der Lipophilie 366
20 4 Lipophilie und biologische Aktivität 368
20 5 Polare, elektronische und sterische Eigenschaften 369
20 6 Eigenschaften und Wirkungen: Die Hansch-Analyse 370
20 7 Strukturen und Wirkungen: Das Free-Wilson-Modell 372
20 8 Struktur-Wirkungsbeziehungen bei Enzymen: Papain-
Liganden 374
20 9 Methionin und Leucin - der kleine Unterschied 377
20 10 Die Bedeutung der QSAR-Methoden für die Arzneimittel-
forschung 378
XX Inhaltsverzeichnis
21 3D-Struktur-Wirkungsbeziehungen 381
21 1 Strukturelle Überlagerungen als Voraussetzung für den
relativen Vergleich von Molekülen 382
21 2 Bindungsaffinitäten als Substanzeigenschaft 382
21 3 Wie führt man eine CoMFA-Analyse durch? 384
21 4 Welche Felder dienen als Kriterien für die vergleichende
Analyse? 385
21 5 3D-QSAR: Korrelation der molekularen Felder mit den
biologischen Eigenschaften 387
21 6 Ergebnisse und graphische Auswertung einer vergleichenden
Feldanalyse 388
21 7 Anwendungen, Grenzen und Erweiterungen der CoMFA-
Methode 389
21 8 Ein Blick hinter die Kulissen: Vergleichende Feldanalyse von
Thermolysin-Inhibitoren 391
22 Transport und Verteilung in biologischen Systemen 399
22 1 Die Geschwindigkeitskonstanten des Substanztransports 400
22 2 Die Resorption organischer Verbindungen: Modelle und
experimentelle Daten 402
22 3 Die Rolle der Wasserstoffbrücken 404
22 4 Verteilungsgleichgewichte von Säuren und Basen 405
22 5 Resorptionsprofile von Säuren und Basen 407
22 6 Wie lipophil soll ein Arzneimittel sein? 410
23 Wirkungs-Wirkungsbeziehungen 415
23 1 Natürliche Liganden wirken oft unspezifisch 415
23 2 Spezifität und Selektivität der Arzneimittelwirkung 417
23 3 Die Verschiedenheit der Enzyme und Rezeptoren verschiedener
Spezies läßt sich therapeutisch nutzen 420
23 4 Von Mäusen und Menschen 422
23 5 Faktoren, Hauptkomponenten und Landkarten 425
23 6 Transport und Verteilung spielen eine wichtige Rolle 428
23 7 Toxizität und Nebenwirkungen 430
23 8 Tierschutz und alternative Testmethoden 434
24 Strukturbasiertes Wirkstoffdesign 437
24 1 Die 3D-Struktur vieler therapeutisch interessanter Proteine ist
bekannt 438
24 2 Pionierarbeiten zum strukturbasierten Wirkstoffdesign 438
Inhaltsverzeichnis XXI
24 3 Die Vorgehensweise beim strukturbasierten Wirkstoff-
design 442
24 4 Ein Erfolg des strukturbasierten Wirkstoffdesigns:
Dorzolamid 446
25 De novo-Design 451
25 1 Analyse der Proteinstruktur 452
25 2 Ligandendesign: Einlagern, Aufbauen, Verknüpfen 455
25 3 Einpassung von Liganden in die Bindetasche: Docking 456
25 4 Automatische Konstruktion neuer Protein-Liganden 459
25 5 LUDI: Ein wissensbasierter Ansatz zum De novo-Design 460
25 6 Entwurf eines FKBP-Liganden 463
25 7 Kann man Arzneimittel heute am Computer entwerfen? 465
V Erfolge beim rationalen Design von
Wirkstoffen 467
26 Serinprotease-Inhibitoren 469
26 1 Struktur und Funktion der Serinproteasen 470
26 2 Die Pi-Tasche der Serinproteasen bestimmt ihre Spezifität 471
26 3 Auf der Suche nach niedermolekularen Thrombin-
Inhibitoren 473
26 4 Der Entwurf niedermolekularer, oral wirksamer Elastase-
Inhibitoren 481
27 Aspartylprotease-Inhibitoren 487
27 1 Struktur und Funktion der Aspartylproteasen 487
27 2 Der Entwurf von Renin-Inhibitoren 489
27 3 Entwurf von substratanalogen HIV-Protease-Hemmern 494
27 4 Strukturbasierter Entwurf niedermolekularer HlV-Protease-
Hemmer 496
27 5 Resistenzbildung gegenüber HIV-Protease-Hemmern 501
28 Metalloprotease-Inhibitoren 505
28 1 Struktur und Funktion der Metalloproteasen 506
28 2 Schlüssel zum Entwurf von Metalloprotease-Hemmern:
Bindung an das Zinkatom 508
XXII Inhaltsverzeichnis
28 3 Captopril, ein Metalloprotease-Hemmer zur Behandlung des
Bluthochdrucks 509
28 4 Thermolysin: Der gezielte Entwurf von Enzym-
Inhibitoren 513
28 5 Inhibitoren von Matrix-Metalloproteasen: ein Ansatz zur
Behandlung der rheumatischen Arthritis? 516
29 Strukturbasiertes Design von Thymidylat-Synthase-
Inhibitoren 521
29 1 Die Kristallstruktur der Thymidylat-Synthase 521
29 2 Der Ersatz der Glutamat-Seitenkette und Modifikationen am
Chinazolingerüst 523
29 3 Schrittweises De novo-Design: Ersatz des Chinazolingerüsts
durch ein Imidazotetrahydrochinolin 526
29 4 Das De novo-Design erweitert die Palette der Leitstrukturen:
Austauch des Chinazolins gegen ein Naphthostyril 529
29 5 Schrittweise Optimierung: Das Naphthostyrilgerüst und die
Seitenketten 531
30 Design von Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten 535
30 1 Auf der Suche nach selektiven Dopamin-Di-Agonisten 535
30 2 Endothelin-Rezeptorantagonisten 538
30 3 Angiotensin II-Antagonisten 543
31 Peptid- und Proteindesign 547
31 1 Maßgeschneiderte Änderungen beim Insulin 548
31 2 Puzzle-Spiele mit Enzymen und Rezeptoren 549
31 3 Antikörper und De novo-Design von Proteinen führen zu
künstlichen Enzymen 554
31 4 Der Umbau von Serinproteasen und das Design von
Ligasen 556
31 5 Der Entwurf spezifischer Protease-Inhibitoren 559
31 6 Vom Hirudin des Blutegels zum Dekapeptid 560
Bildnachweise 567
Personen, Firmen und Institutionen 573
Sachregister 577 |
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| author | Böhm, Hans-Joachim Klebe, Gerhard Kubinyi, Hugo 1940- |
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