Untersuchungen zur Beeinflussung der oxydativen Biotransformation von Dichlormethan zu Kohlenmonoxid in Ratten:
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INHALTSVERZEICHNIS
SEITE
1. EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 1
2. ZUR CHARAKTERISIERUNG UND TOXIKOLOGIE DER UNTERSUCHTEN
XENOBIOTIKA 3
2.1. QCHLORMETHAN 3
2.1.1. CHARAKTERISIERUNG 3
2.1.1.1. PHYSIKOCHEMISCHE EIGENSCHAFTEN 3
2.1.1.2. VORKOMMEN UND VERWENDUNG 3
2.1.2. ZUR TOXIKOLOGIE 4
2.1.2.1. TOXIKOKINETIK 4
2.1.2.2. VMRKUNGEN AUF DEN ORGANISMUS 8
2.1.2.3. TOXIZITAET UND KANZEROGENITAET 8
2.2. TRICHLORETHEN, TRICHLORMETHAN UND TETRACHLORMETHAN 9
2.2.1. CHARAKTERISIERUNG 9
2.2.1.1. PHYSIKOCHEMISCHE EIGENSCHAFTEN 9
2.2.1.2. VORKOMMEN UND INDUSTRIELLE NUTZUNG 10
2.2.2. ZUR TOXIKOLOGIE 11
2.2.2.1. TOXIKOKINETIK 11
22.2.2. TOXIZITAET UND KANZEROGENITAET 14
2.3. ACETYLSALICYLSAEURE UND ISONICOTINSAEUREHYDRAZID 15
2.3.1. EIGENSCHAFTEN UND KLINISCHE ANWENDUNG 15
2.3.2. ZUR PHARMAKOLOGIE UND TOXIKOLOGIE 16
2.3.2.1. PHARMAKOKINETIK UND PHARMAKODYNAMIK 16
23.2.2. TOXIKOLOGIE UND INTERAKTIONEN 19
3. WECHSELWI RKUNGEN DER UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN MIT
DEM ENZYM CYTOCHROM P-450 2E1 IN DER LEBER 20
3.1. GENERELLE ASPEKTE ZU DEN CYTOCHROMEN P-450 20
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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3.2. DIE SUBFAMILIE CYTOCHROM P-450 2E1 21
3.3. INTERAKTIONEN DER UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN UND ANDEREN
XENOBIOTIKA MIT CYTOCHROM P-450 2E1 21
3.4. CHARAKTERISIERUNG VON CYP2E1 AUF MOLEKULARER EBENE 22
4. METHODIK UND MATERIALIEN 23
4.1. VERSUCHSTIERE UND HALTUNGSBEDINGUNGEN 23
4.2. VERSUCHSDURCHFUEHRUNG 23
4.2.1. APPLIKATION 23
4.2.2. INHALATION 24
4.2.3. BLUTENTNAHME 24
4.2.4. GEWINNUNG DER LEBERMIKROSOMEN 25
4.3. MESSMETHODEN 25
4.3.1. CARBOXYHAEMOGLOBINBESTIMMUNG 25
4.3.2. DICHLORMETHANKONZENTRATION IM VENOESEN BLUT 26
4.3.3. GESAMTGEHALT AN CYTOCHROM P-450 IN LEBERMIKROSOMEN 26
4.3.4. AKTIVITAET DER MIKROSOMALEN P-NITROPHENOLHYDROXYLASE 27
4.3.5. BESTIMMUNG DER SPEKTRALEN AENDERUNGEN DES CYTOCHROM
P-450 NACH ZUGABE VERSCHIEDENER SUBSTRATE 28
4.3.6. ERMITTLUNG DES PROTEIN- UND GLUTATHIONGEHALTES IN DER LEBER 28
4.3.7. BESTIMMUNG DER LEUCINAMINOPEPTIDASEAKTIVITAET IM PLASMA 29
4.3.8. ERMITTLUNG VON SAUERSTOFFPARTIALDRUCK UND PH+AAFERT IM
VENOESEN BLUT 30
4.3.9. BESTIMMUNG VON CATECHOLAMINEN IM URIN
31
4.4. MOLEKULARBIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN 33
4.4.1. REAGENZIEN 33
4.4.2. PRAEPARATION UND QUANTIFIZIERUNG DER RNA AUS RATTENLEBER 34
4.4.3. ISOLIERUNG UND QUANTIFIZIERUNG DER HUMANEN CYP2E1
-CDNA 35
4.4.4. NORTHERN BLOT HYBRIDISIERUNG 35
4.5. STATISTIK 38
4.6. CHEMIKALIEN 38
5. ERGEBNISSE 39
5.1 ZU INTERAKTIONEN VON DICHLORMETHAN UND TRICHLORETHEN,
TRI- ODER TETRACHLORMETHAN 39
5.1.1. INTERAKTIONEN INFOLGE ORALER APPLIKATION 39
5.1.2. INTERAKTIONEN INFOLGE INHALATION 46
5.2. ZUR BEEINFLUSSUNG DES OXYDATIVEN METABOLISMUS VON
DICHLORMETHAN ZU KOHLENMONOXID DURCH ISONICOTINSAEURE-
HYDRAZID SOWIE ISONICOTINSAEUREHYDRAZID-METABOLITEN 56
5.2.1. I N-VIVO-UNTERSUCHUNGEN 56
5.2.2. IN-VITRO-UNTERSUCHUNGEN 60
5.3. ZUR BEEINFLUSSUNG DES OXYDATIVEN METABOLISMUS VON
DICHLORMETHAN ZU KOHLENMONOXID DURCH ACETYLSALICYLSAEURE
SOWIE AEETYLSALILSAEURE-METABOLITEN 64
5.3.1. I N-VIVO-UNTERSUCHUNGEN 64
5.3.2. IN-VITRO-UNTERSUCHUNGEN 69
5.3.3.
UNTERSUCHUNGEN ZUM MOLEKULAREN MECHANISMUS DER
INDUKTION VON CYTOCHROM P-450 2E1 DER RATTENLEBER
DURCH ACETYLSALICYLSAEURE
75
6. DISKUSSION 79
6.1. ZUR BEEINFLUSSUNG DER KOHLENMONOXIDBILDUNG NACH
DICHLORMETHANAUFNAHME 79
6.2. ZU INTERAKTIONEN VON DICHLORMETHAN MIT TRICHLORETHEN, TRI-
ODER TETRACHLORMETHAN 80
6.3. ZU EINFLUESSEN VON ISONICOTINSAEUREHYDRAZID AUF DEN
OXYDATIVEN METABOLISMUS VON DICHCHLORMETHAN
ZU KOHLENMONOXID 83
6.4. ZU INTERAKTIONEN ZWISCHEN DICHLORMETHAN UND
ACETYLSALICYLSAEURE 85
6.5. ZUR CHARAKTERISIERUNG DER INDUKTION VON CYTOCHROM
P-450 2E1 DURCH ACETYLSALICYLSAEURE AUF MOLEKULARER EBENE 87
7. SCHLUSSFOLGERUNGEN 88
8. ZUSAMMENFASSUNG 89
9. LITERATURVERZEICHNIS |
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