Bedeutung von Cysteinyl-Leukotrienen und Prostanoiden in der Pathogenese der portalen Hypertension durch aktivierte Kupfferzellen:
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Autor: Winkel, Mark op^den
Jahr: 2008
Inhaltsverzeichnis I
Inhaltsverzeichnis
Seite
1. Einleitung 1
1.1 Leberzirrhose: Epidemiologische Daten 1
1.2 Folgen und Komplikationen der Leberzirrhose 1
1.2.1 Gastrointestinale Blutungen: Klinische Bedeutung und Risikofaktoren 2
1.2.2 Prävention und Therapie der Ösophagusvarizenblutung 4
1.3 Pathogenese der portalen Hypertension: Etablierte Konzepte 6
1.3.1 Theorie der hyperdynamen Zirkulation 6
1.3.2 Theorie der hepatischen Widerstandserhöhung 6
1.4 Pathogenese der portalen Hypertension: Neue Konzepte 9
1.4.1 Infektionen als Trigger akuter Varizenblutung 9
1.4.2 Infektabwehr durch Lebermakrophagen 10
1.4.3 Kupffer-Zell-Aktivierung durch bakterielle Zellwandbestandteile 12
1.4.4 Portale Hypertension durch aktivierte Kupffer Zellen 14
1.4.5 Rolle der Leukotriene 15
2. Fragestellung 20
3. Material und Methoden 21
3.1 Rattenleber- Perfusion 21
3.2 Aktivierung Kupffer scher Sternzellen 22
3.3 Untersuchung vasokonstriktorischer Mechanismen bei der 24
Aktivierung Kupffer scher Sternzellen
3.3.1 5-Lipooxygenase und Cysteinyl-Leukotriene 24
Inhaltsverzeichnis II
3.3.2 Einfluss von Cyclooxygenasen und Thromboxan-Synthase auf die 25
Cys-LT Bildung
3.3.3 Portale Drucksenkung durch gleichzeitige Hemmung von COX und 26
5-LPO Wegen
3.4 Hämodynamische Effekte des Thromboxanagonisten U-46619 in 28
der Leber: Bedeutung von Leukotrienen
3.5 Untersuchung der hepatischen MikroZirkulation nach 29
Aktivierung Kupffer scher Sternzellen in vivo
3.5.1 Chirurgische Präparation und Versuchsprotokoll 29
3.5.2 Intravitalmikroskopie 31
3.6 Bestimmungen 32
3.6.1 Portaler Druck perfundierter Rattenlebern 32
3.6.2 Sinusoidaler Lactat-Dehydrogenase (LDH)-Efflux 32
3.6.3 Bestimmung von Gallevolumen und Gallefluss 33
3.6.4 Bestimmung von Prostanoiden im Leberperfusat 33
3.6.4.1 Bestimmung von Thromboxan B2 und Prostaglandin D2 im 33
Leberperfusat
3.6.4.2 Bestimmung von Prostaglandin F2 , im Leberperfusat 33
3.6.5 Bestimmung von Cysteinyl-Leukotrienen im Leberperfusat 33
3.6.6 Bestimmung von Cysteinyl-Leukotrienen in der Galle 34
3.7 Statistik 34
3.8 Material 35
3.8.1 Chemikalien 35
3.8.2 Rezeptoragonisten und Antagonisten 35
3.8.3 Enzym- Inhibitoren 35
3.8.4 Gase 36
3.8.5 RIA und ELISA Kits 36
3.8.6 Pufferlösungen 36
Inhaltsverzeichnis III
4. Ergebnisse 37
4.1 Perfusion unbehandelter Lebern 37
4.2 Portale Hypertension nach Aktivierung Kupffer scher Stern- 37
Zeilen durch Zymosan
4.3 Hepatische Cys-LT Bildung nach KS Aktivierung 41
4.4 Funktionelle Bedeutung der nepalischen Cys-LT-Bildung nach 43
KS-Aktivierung
4.5 Sinusoidale Konstriktion nach KS-Aktivierung in vivo. Kein 49
Einfluss von MK 886
4.6 Portaler Druckanstieg nach KS-Aktivierung durch TXA2 51
4.7 Vergleich der seperaten und gleichzeitigen Hemmung von COX 56
und 5-LPO Wegen
4.8 Beeinflussung der Prostanoid-Bildung durch Hemmung des 58
Cys-LT Weges
4.9 Beeinflussung der Cys-LT Bildung durch Hemmung von 61
Prostaglandin/Thromboxan-Wegen
4.10 Portale Druckerhöhung durch TXA2: Ein durch Cys-LT 63
vermittelter Mechanismus
5. Diskussion 68
5.1 Portale Hypertension durch ß-Glucane 69
Inhaltsverzeichnis IV
5.2 Hepatische Cys-LT Produktion nach KS-Aktivierung 71
5.3 Cys-LT vermitteln den portalen Druckanstieg nach KS- 72
Aktivierung
5.3.1 Einfluss durch 5-LPO-Hemmung 72
5.3.2 Cys-LTi-Rezeptor mediierte portale Druckerhöhung nach KS- 74
Aktivierung
5.4 IVM: Keine signifikante Konstriktion der Lebersinusoide durch 76
Cys-LT
5.5 Keine zusätzliche portale Drucksenkung durch kombinierte 78
Hemmung von Prostanoid- und Cys-LT-Wegen
5.6 Vernetzung von Cys-LT und TXA2 bei der Vermittlung des 79
portalen Druckanstieges nach KS-Aktivierung
5.6.1 Cys-LT und TXA2-vermittelter portaler Druckanstieg nach KS- 81
Aktivierung: Vernetzung auf Rezeptorebene
5.6.2 Sequenz der TXA2/Cys-LT Vernetzung bei der Vermittlung des 83
portalen Druckanstieges
5.7 Übertragbarkeit auf Zirrhosemodelle 84
5.8 Klinische Relevanz und therapeutische Perspektiven 85
6. Zusammenfassung 90
7. Abkürzungsverzeichnis 95
8. Literaturverzeichnis 96
9. Publizierte Ergebnisse und Preise 112
Inhaltsverzeichnis V
10. Danksagung 114
11. Lebenslauf 115
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