Differentielle Genexpression in Glioblastomzellen unter Exposition mit thiophosphorylierten TGFß2-spezifischen Antisense-Oligodesoxynukleotiden:
Gespeichert in:
| 1. Verfasser: | |
|---|---|
| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2006
|
| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | Regensburg, Univ., Diss., 2007 |
| Beschreibung: | 148 Bl. Ill., graph. Darst. |
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Datensatz im Suchindex
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|---|---|
| adam_text | Inhalt
1. Einleitung
1.1 Maligne Gliome Prävalenz, Tumorbiologie und therapeutische Probleme
1.2. Transforming Growth Factor beta
1.2.1. Allgemeines
1.2.2. Signaltransduktion
1.2.3. Die Rolle von TGF ß in der Tumorbiologie maligner Gliome
1.2.3.1. Physiologische Wirkungen von TGF ß
1.2.3.2. Die Wirkungen von TGF ß auf maligne Gliome
a) TGF ß und Zellteilung: vom Tumorsuppressor zum Wachstumsinduktor
b) Immunsuppression durch TGF ß in malignen Gliomen
c) Angiogenese: TGF ß und VEGF
d) Einflüsse von TGF ß auf Zellmigration und Invasivität
1.3. Experimentelle Therapieversuche mit TGF ß Antagonisten
1.3.1. Übersicht über die verschiedenen Strategien
1.3.2. Grundlagen der Therapie mit Antisense Oligodesoxynukleotiden
1.3.2.1. Wirkprinzip
1.3.2.2. Beobachtete Nebenwirkungen
1.3.2.2. Das TGF ß2 spezifische Antisense PTO AS 11
1.4. Zielsetzung
2. Materialien und Methoden
2.1. Materialien
2.1.1. Aufstellung der verwendeten Materialien
2.1.2. Aufstellung der verwendeten Zelllinien
2.1.3. Kulturmedien
2.1.3.1. Vollmedium
2.1.3.2. Einfriermedium
2.1.4. Selbst hergestellte Reagenzien
2.1.4.1. TBE Puffer
2.1.4.2. 1%Agarose Gel
2.1.5. Verwendete PTOs
2.1.5.1. AP12009
2.1.5.2. AS 11
2.1.5.3. Mismatch PTO AS 11 m
2.1.6. Verwendete Primer
2.1.7. Verwendete Antikörper
2.2. Methoden
2.2.1. Zellbiologische Methoden
2.2.1.1. Auftauen
2.2.1.2. Passagieren; Bestimmung des Wachstumsverhaltens
2.2.1.3. Kryokonservierung
2.2.1.4. Aussaat der Zellen
2.2.1.5. Inkubationsbedingungen
2.2.1.6. Inkubation mit PTOs
2.2.1.7. Entnahme von Zellkulturüberständen für ELISA
2.2.1.8. Zellzahlbestimmung
2.2.1.9. Versuchsende; Schockgefrieren der Zellen
2.2.1.10. Selektion nach TGF ß2 Sekretion
2.2.1.11. Selektion nach Supprimierbarkeit der TGF Ii2 Sekretion
2.2.1.12. Spezifität und Toxizität von AS 11
2.2.1.13. Proliferationsassay
2.2.1.14. Migrationsassay
2.2.2. Molekularbiologische Methoden
2.2.2.1. TGF IS2 ELISA
2.2.2.2. RNA Isolierung
2.2.2.3. Bestimmung der RNA Konzentration
2.2.2.4. RNA Gelelektrophorese
2.2.2.5. Array Hybridisierung
2.2.2.6. Array Auswertung
2.2.2.7. Real time quantitative PCR
2.2.2.8. Western blot, phospho Smad 2 und phospho erk1/2 Bestimmung
3. Ergebnisse
3.1. Auswahl der Zelllinien; Wirkung von TGF B2 auf die zelluläre Proliferation
3.1.1. Selektion nach Wachstumseigenschaften
3.1.2. Selektion nach TGF ß2 Sekretion
3.2. Effekte des TGF ß2 Antisense PTOs AS 11 auf die TGF R2 Expression und die Invasivität
von Glioblastomzellen
3.2.1. Supprimierbarkeit der TGF ß2 Sekretion in verschiedenen Zelllinien; Dosisfindung
3.2.2. Spezifität und Toxizität von AS 11
3.2.3. Effekte von TGF B2 auf die zelluläre Proliferation von Glioblastomzellen
3.2.4. Effekte von TGF S2 und AS 11 auf die Migration von Glioblastomzellen
3.3. Effekte des TGF 62 Antisense PTOs AS 11 auf die Genexpression in den Glioblastom
Zelllinien A172 und HTZ349
3.3.1. Array Auswertung
3.3.1.1. Quantifizierung der differentiellen Genexpression pro Fraktion
a) A172
b) HTZ 349
3.3.1.2. Spezifische und unspezifische differentielle Genexpression in
Glioblastomzellen der Linien A172 und HTZ349
3.3.1.2.1. Funktionelles Clustering
a) Spezifische Veränderungen bei der Linie A172
aa) vermindert exprimierte Gene
bb) verstärkt exprimierte Gene
cc) Nur unter AS 11 Exposition exprimierte Gene
b) Spezifische Veränderungen bei der Linie HTZ 349
3.3.1.2.2. Unspezifische Veränderungen
3.3.1.2.3. Veränderungen in den einzelnen Pathways
a) Spezifische Veränderungen
aa)A172
bb)HTZ 349
b) unspezifische Veränderungen
3.3.3. quantitative PCR (quPCR) zur Quantifizierung der Expression einzelner Gene
3.3.3.1. quPCR zur Quantifizierung der Expression von Smad 2 und Smad 4
3.3.3.2. quPCR zur Quantifizierung der mRNA Expression von K ras
3.4. Untersuchungen auf Proteinebene
3.4.1. Nachweis von phosphoryliertem Smad 2:Überprüfung des Aktivitätszustandes der
intrazellulären TGF ß2 Signalkaskade
3.4.2. Die Phosphorylierung von erk: Untersuchung der Beeinflussung des k ras
Pathways
4. Diskussion
4.1. Zusammenfassung der Ergebnisse
4.2. Wachstumseigenschaften und TGF ß2 Expression der humanen Gliomzelllinien
4.3. Supprimierbarkeit der TGF ß2 Sekretion durch Exposition mit TGF ß2 spezifischen
Antisense PTOs
4.3.1. Die TGF ß2 Sekretion wird durch TGF ß2 spezifische Antisense PTOs supprimiert
4.3.2. Spezifische und unspezifische Effekte der TGF ß2 Suppression durch AS 11
4.3.2.1. AS 11 supprimiert durch überwiegend spezifische Effekte die TGF ß2
Sekretion
4.3.2.2. Spezifische Effekte von AS 11 auf die intrazelluläre Signaltransduktion
4.4. Quantität und Qualität der spezifischen und unspezifischen Veränderungen der
differentiellen Genexpression unter Exposition mit TGF ß2 spezifischen Antisense PTOs
4.4.1. Verhältnis von spezifischen und unspezifischen Effekten
4.4.2. Spezifische differentielle Genexpression unter AS 11
4.4.3. Unspezifische Effekte von AS 11 auf die Genexpression
4.5. Die Rolle des Ras /erk Pathways unter Antagonisierung von TGF S2
4.5.1. K ras wird unter TGF ß2 Antagonisierung vermindert exprimiert
4.5.2. Keine Auswirkungen einer TGF ß2 Antagonisierung auf den Aktivierungsgrad von
erk1/2
4.6. Zur biologischen Relevanz der beobachteten Veränderungen in den intrazellulären
Signalkaskaden
4.7. Kritik
Anhang
9
I. Abkürzungsverzeichnis
II. Verzeichnis der Abbildungen
III. Verzeichnis der Tabellen
IV. Funktionelle Gruppen der spezifisch und unspezifisch regulierten Gene bei den Linien A172
und HTZ349
IV.1. Funktionelles Clustering der spezifischen Veränderungen
IV. 2. Funktionelles Clustering der unspezifischen Veränderungen
V. Veränderungen in den einzelnen Pathways
V.1 Spezifische Veränderungen
V.2. Unspezifische Veränderungen
Danksagung
Lebenslauf
Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung Nummer Titel Seite
Schema dir Smad abhängigen TGF ß ~15
Signaltransduktion
Schematische Darstellung des Einflusses von TGF ß 18
_ auf normales und entartetes Gewebe
Schmetische Darstellung der verschiedenen 20
Wirkungsorte von TGF ß Antagonisten
* Darstellung der postulierten Wirkmechanismen von 21
Antisense Oligonukleotiden
5 Verschiedene Formen der Modifikation von 22
Antisense ODN
6 Zellen der Linie A172 nach sechstägiger Inkubation 43
mit AP12009
7 Spezifische und unspezifische Effekte von PTOs auf 44
die TGF IJ2 Sekretion von Zellen der Linie A172
8 Spezifische und unspezifische Effekte von PTOs auf 45
die TGF ß2 Sekretion von Zellen der Linie HTZ 349
9 TGF fl induzierte Effekte auf die Proliferation von 46
Zellen der Linie A172 und HTZ 349
~^ Migration von Zellen der Linie HTZ 349 48
~ Der MAPK Pathway mit vermindert exprimiertem 52
Ras(A172)
12 Spezifisch verstärkt exprimierte Gene des Zellzyklus. 53
(HTZ 349)
~ Regulation der Smad 2 mRNA bei der Linie H1_: 34M J56
^* Regulation der Smad 4 mRNA bei der Linie HIZ 34 J6 ^
^* Unterschiedliche k ras Expression bei Linie HI XW» J7
16 Darstellung des phosphorylierten Smad 2 im 58
Western Blot .
~~ Darstellung des phorsphorylierten erk1/2 im WestenT 59
Blot _
^*~ Autoinduktion der TGF ß Sekretion über den MAPK~ 75
Ras Raf Pathway Autoinduktion der TGF ß
Sekretion über den MAPK Ras Raf Pathway
~ Schematische Darstellung lel^S^RlWMEiÖertT 76
Pathways .
2» Zusammenfassende schiSaBichi^aliÄinFdeF 79
vermuteten Veränderungen im Smad und Ras Raf
erk Pathway im Ratwriendei^alig^isierung^__^ ___
~*i Spezifisch vermindert exprimierte Gene im Pathway
Glutamat Metab^lismusbeiZelle^deKJrM^Amj^
~*~ Sp^zlsdTvirSid^rrel^rn^^ 124
Polymerase. Gammaibei Zellen der Linie A172
23 Spezifisch vermindert exprimierte Gene im Pathway 125
„Glycolyse und Gluconeogenese bei Zellen der
Linie A172
24 Spezifisch vermindert exprimierte Gene des Purin 126
Stoffwechsels bei Zellen der Linie A172
25 Spezifisch verstärkt exprimierte Gene des Zellzyklus. 128
(HTZ349)
26 Unspezifisch verstärkt exprimierte ribosomale 130
Proteine bei A172
27 Unspezifisch verstärkt exprimierte Gene in der 131
Sterol Biosynthese bei Zellen der Linie A172
28 Unspezifisch verstärkt exprimierte Gene aus der 132
Gruppe Morbus Huntington bei Zellen der Linie A172
29 Unspezifisch verstärkt exprimierte Gene der ATP 133
Synthese bei Zellen der Linie A172
30 Unspezifisch vermindert exprimierte Gene im 135
Zellzyklus der Linie A172
31 Unspezifisch vermindert exprimierte Gene der 136
Aminoacyl Biosynthese bei Zellen der Linie A172
32 Unspezifisch vermindert exprimierte Gene im 137
Pathway .Fokale Adhäsion
33 Unspezifisch verstärkte Expression von Genen der 138
Aminoacyl tRNA Biosynthese bei Zellen der Linie
HTZ349
34 Unspezifisch verstärkt exprimierte Gene des 139
Zallzyklus bei Zellen der Linie HTZ349
3* Unspezifisch verstärkt exprimierte Gene des Purin 140
Metabolismus bei Zellen der Linie HTZ349
3« Unspezifisch vermindert exprimierte Gene des 141
Pyrimidin Metabolismus bei Zellen der Linie HTZ349
W Unspezifisch vermindert exprimierte Gene im 143
Phosphatidyl Inositol Signaling System bei Zellen
der Linie HTZ349
38 Unspezifisch vermindert exprimierte Gene der 144
Steroid Biosynthese bei Zellen der Linie HTZ349 j
* Unspezifisch vermindert exprimierte Gene der j 145
fokalen Adhäsion bei Zellen der Linie HTZ349 j
«° Unspezifisch vermindert exprimierte Gene der ATP ; 146
Synthese bei Zelten der Linie HTZ349 |
91
HI. Verzeichnis der Tabellen
Tabelle Nummer I Titel ._ t
___^ ~ pn
Übersicht über verschiedene in klinischer, bzw. präklinischer 19
Erprobung stehende TGF ß Antagonisten und deren jeweiligen
Wirkorte
_____ ^T^fetellüngderverwendeten Materialien und der jeweiligen Hersteller 25
________^7AÜfsteiiijngder verwendeten Zelllinien |26
______^ J29
Gegeneinanderstellung jeweiligen Zielgene mit den Primer Sequenzen 29
[Aufstellung der verwendeten Antikörper, der Spezies des 29
______ [Antikörperproduzenten, sowie des jeweiligen Herstellers
______ [Aufstellung der verwendeten Zelllinien und deren Wachstumsverhalten 41
Q 1 , __
| Aufstellung der TGF I_2 Sekretion der verwendeten Zelllinien U2
Quantifizierung der differentielten Genexpression bei den Linien A172 49
und HTZ349 Quantifizierung der differentielten Genexpression bei den
[Linien A172 und HTZ349
jFunktionelle Gruppen der spezifisch vermindert exprimierten Gene bei 50
A172
[Gegenüberstellung der funktionellen Gruppen spezifisch verminderter 69
| und verstärkter Genexpression bei Linie A172 J
Gegenüberstellung der im stärksten unspezifisch veränderten 72
. [ Pathways (verstärkte Expression)
Gegenüberstellung der am stärksten unspezifisch veränderten 73
Pathways (verminderte Expression)
Funktionelle Gruppe 1 („Katabolismus ) der unter AS 11 spezifisch 102
vermindert exprimierten Gene der Linie AS 11
Funktionelle Gruppe 2 („Ubiquitinierung/Ligase Aktivität ) der unter AS 102
11 spezifisch vermindert exprimierten Gene bei der Linie AS 11
17 Funktionelle Gruppe 3 („Serin Threonin Kinase Aktivität ) der unter AS 103
11 spezifisch vermindert exprimierten Gene bei der Linie AS 11
18 Funktionelle Gruppe 4 („mRNA Splicing/ Processing ) der unter AS 11 103
spezifisch vermindert exprimierten Gene bei der Linie AS 11
1^ fFunktionelte Gruppe 5 (.Transkription/DNA abhängiger zellulärer 103
Metabolismus ) der unter AS 11 spezifisch vermindert exprimierten
Gene bei der Linie AS 11
2^ Funktionelle Gruppe 1 ( DNA Bindung/Helix Loop Helix Motiv ) der 104
unter AS 11 Exposition spezifisch verstärkt exprimierten Gene
100
21 Funktionelle Gruppe 1 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 105
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 2 der unter AS 11 Exposition unspezifisch TÖ5
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
23 Funktionelle Gruppe 3 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 106
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
24 Funktionelle Gruppe 4 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 106
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
5 Funktionelle Gruppe 6 der unter AS 11 Exposition unspezifisch TÖ7
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
6 Funktionelle Gruppe 6 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 107
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
27 Funktionelle Gruppe 7 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 107
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
28 Funktionelle Gruppe 8 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 108
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
29 Funktionelle Gruppe 9 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 108
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 10 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 109
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
31 Funktionelle Gruppe 11 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 109
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
32 Funktionelle Gruppe 11 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 109
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
33 Funktionelle Gruppe 2 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 109
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
34 Funktionelle Gruppe 3 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 110
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
35 Funktionelle Gruppe 4 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 110
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
36 Funktionelle Gruppe 5 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 110
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
37 Funktionelle Gruppe 6 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 111
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
^*~~ Funktionelle Gruppe 7 der unTer AS 11 Exposition unsportlich JnT~
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172 112
^9~~ Funktionelle Gruppe 8 der unter AS 11 Exposition unspezrtisch 112
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
101
40 Funktionelle Gruppe 9 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 1112
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
41 Funktionelle Gruppe 10 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 112
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
2 Funktionelle Gruppe 11 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 113/
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172 114
Funktionelle Gruppe 12 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 114
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 13 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 115
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 14 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 115
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 15 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 116
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 16 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 116
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 17 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 117
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 18 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 117/
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172 118
Zusammenstellung de? funktionellen Gruppen dir unspezifisch 118/
verstärkt exprimierten Gene der Linie HTZ349 119
Zusammenstellung der Funktionellen Gruppen der unspezifisch 120/
vermindert exprimierten Gene bei der Linie HTZ349 121
Pathways der Linie A172 mit spezifisch vermindert exprimierten Genen 122
Pathways der Linie A172 mit spezifisch verstärkt exprimierten Genen 126
Aufstellung der Pathways mit spezifisch vermindert exprimierten 127
Genen der Linie HTZ 349
55 Aufstellung der Pathways mit spezifisch verstärkt exprimierten Genen 127
der Linie HTZ 349
56 Aufstellung der Pathways mit unspezifisch verstärkt exprimierten 127
Genen der Linie A172. Gezeigt werden die Pathways mit mindestens 2
verändert exprimierten Genen. j
57 Aufstellung der Pathways mit mindestens 2 unspezifisch vermindert j 134
exprimierten Genen bei Zellen der Linie A172
58 Aufstellung der Pathways mit mindestens 6 unspezifisch verstärkt 138
exprimierten Genen bei Zelten der Unie HTZ 349
59 Aufstellung der Pathways mit mindestens 6 unspezifisch vermindert 142
exprimierten Genen bei Zelten der Unie HTZ349
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| adam_txt |
Inhalt
1. Einleitung
1.1 Maligne Gliome Prävalenz, Tumorbiologie und therapeutische Probleme
1.2. Transforming Growth Factor beta
1.2.1. Allgemeines
1.2.2. Signaltransduktion
1.2.3. Die Rolle von TGF ß in der Tumorbiologie maligner Gliome
1.2.3.1. Physiologische Wirkungen von TGF ß
1.2.3.2. Die Wirkungen von TGF ß auf maligne Gliome
a) TGF ß und Zellteilung: vom Tumorsuppressor zum Wachstumsinduktor
b) Immunsuppression durch TGF ß in malignen Gliomen
c) Angiogenese: TGF ß und VEGF
d) Einflüsse von TGF ß auf Zellmigration und Invasivität
1.3. Experimentelle Therapieversuche mit TGF ß Antagonisten
1.3.1. Übersicht über die verschiedenen Strategien
1.3.2. Grundlagen der Therapie mit Antisense Oligodesoxynukleotiden
1.3.2.1. Wirkprinzip
1.3.2.2. Beobachtete Nebenwirkungen
1.3.2.2. Das TGF ß2 spezifische Antisense PTO AS 11
1.4. Zielsetzung
2. Materialien und Methoden
2.1. Materialien
2.1.1. Aufstellung der verwendeten Materialien
2.1.2. Aufstellung der verwendeten Zelllinien
2.1.3. Kulturmedien
2.1.3.1. Vollmedium
2.1.3.2. Einfriermedium
2.1.4. Selbst hergestellte Reagenzien
2.1.4.1. TBE Puffer
2.1.4.2. 1%Agarose Gel
2.1.5. Verwendete PTOs
2.1.5.1. AP12009
2.1.5.2. AS 11
2.1.5.3. Mismatch PTO AS 11 m
2.1.6. Verwendete Primer
2.1.7. Verwendete Antikörper
2.2. Methoden
2.2.1. Zellbiologische Methoden
2.2.1.1. Auftauen
2.2.1.2. Passagieren; Bestimmung des Wachstumsverhaltens
2.2.1.3. Kryokonservierung
2.2.1.4. Aussaat der Zellen
2.2.1.5. Inkubationsbedingungen
2.2.1.6. Inkubation mit PTOs
2.2.1.7. Entnahme von Zellkulturüberständen für ELISA
2.2.1.8. Zellzahlbestimmung
2.2.1.9. Versuchsende; Schockgefrieren der Zellen
2.2.1.10. Selektion nach TGF ß2 Sekretion
2.2.1.11. Selektion nach Supprimierbarkeit der TGF Ii2 Sekretion
2.2.1.12. Spezifität und Toxizität von AS 11
2.2.1.13. Proliferationsassay
2.2.1.14. Migrationsassay
2.2.2. Molekularbiologische Methoden
2.2.2.1. TGF IS2 ELISA
2.2.2.2. RNA Isolierung
2.2.2.3. Bestimmung der RNA Konzentration
2.2.2.4. RNA Gelelektrophorese
2.2.2.5. Array Hybridisierung
2.2.2.6. Array Auswertung
2.2.2.7. Real time quantitative PCR
2.2.2.8. Western blot, phospho Smad 2 und phospho erk1/2 Bestimmung
3. Ergebnisse
3.1. Auswahl der Zelllinien; Wirkung von TGF B2 auf die zelluläre Proliferation
3.1.1. Selektion nach Wachstumseigenschaften
3.1.2. Selektion nach TGF ß2 Sekretion
3.2. Effekte des TGF ß2 Antisense PTOs AS 11 auf die TGF R2 Expression und die Invasivität
von Glioblastomzellen
3.2.1. Supprimierbarkeit der TGF ß2 Sekretion in verschiedenen Zelllinien; Dosisfindung
3.2.2. Spezifität und Toxizität von AS 11
3.2.3. Effekte von TGF B2 auf die zelluläre Proliferation von Glioblastomzellen
3.2.4. Effekte von TGF S2 und AS 11 auf die Migration von Glioblastomzellen
3.3. Effekte des TGF 62 Antisense PTOs AS 11 auf die Genexpression in den Glioblastom
Zelllinien A172 und HTZ349
3.3.1. Array Auswertung
3.3.1.1. Quantifizierung der differentiellen Genexpression pro Fraktion
a) A172
b) HTZ 349
3.3.1.2. Spezifische und unspezifische differentielle Genexpression in
Glioblastomzellen der Linien A172 und HTZ349
3.3.1.2.1. Funktionelles Clustering
a) Spezifische Veränderungen bei der Linie A172
aa) vermindert exprimierte Gene
bb) verstärkt exprimierte Gene
cc) Nur unter AS 11 Exposition exprimierte Gene
b) Spezifische Veränderungen bei der Linie HTZ 349
3.3.1.2.2. Unspezifische Veränderungen
3.3.1.2.3. Veränderungen in den einzelnen Pathways
a) Spezifische Veränderungen
aa)A172
bb)HTZ 349
b) unspezifische Veränderungen
3.3.3. quantitative PCR (quPCR) zur Quantifizierung der Expression einzelner Gene
3.3.3.1. quPCR zur Quantifizierung der Expression von Smad 2 und Smad 4
3.3.3.2. quPCR zur Quantifizierung der mRNA Expression von K ras
3.4. Untersuchungen auf Proteinebene
3.4.1. Nachweis von phosphoryliertem Smad 2:Überprüfung des Aktivitätszustandes der
intrazellulären TGF ß2 Signalkaskade
3.4.2. Die Phosphorylierung von erk: Untersuchung der Beeinflussung des k ras
Pathways
4. Diskussion
4.1. Zusammenfassung der Ergebnisse
4.2. Wachstumseigenschaften und TGF ß2 Expression der humanen Gliomzelllinien
4.3. Supprimierbarkeit der TGF ß2 Sekretion durch Exposition mit TGF ß2 spezifischen
Antisense PTOs
4.3.1. Die TGF ß2 Sekretion wird durch TGF ß2 spezifische Antisense PTOs supprimiert
4.3.2. Spezifische und unspezifische Effekte der TGF ß2 Suppression durch AS 11
4.3.2.1. AS 11 supprimiert durch überwiegend spezifische Effekte die TGF ß2
Sekretion
4.3.2.2. Spezifische Effekte von AS 11 auf die intrazelluläre Signaltransduktion
4.4. Quantität und Qualität der spezifischen und unspezifischen Veränderungen der
differentiellen Genexpression unter Exposition mit TGF ß2 spezifischen Antisense PTOs
4.4.1. Verhältnis von spezifischen und unspezifischen Effekten
4.4.2. Spezifische differentielle Genexpression unter AS 11
4.4.3. Unspezifische Effekte von AS 11 auf die Genexpression
4.5. Die Rolle des Ras /erk Pathways unter Antagonisierung von TGF S2
4.5.1. K ras wird unter TGF ß2 Antagonisierung vermindert exprimiert
4.5.2. Keine Auswirkungen einer TGF ß2 Antagonisierung auf den Aktivierungsgrad von
erk1/2
4.6. Zur biologischen Relevanz der beobachteten Veränderungen in den intrazellulären
Signalkaskaden
4.7. Kritik
Anhang
9
I. Abkürzungsverzeichnis
II. Verzeichnis der Abbildungen
III. Verzeichnis der Tabellen
IV. Funktionelle Gruppen der spezifisch und unspezifisch regulierten Gene bei den Linien A172
und HTZ349
IV.1. Funktionelles Clustering der spezifischen Veränderungen
IV. 2. Funktionelles Clustering der unspezifischen Veränderungen
V. Veränderungen in den einzelnen Pathways
V.1 Spezifische Veränderungen
V.2. Unspezifische Veränderungen
Danksagung
Lebenslauf
Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung Nummer Titel Seite
Schema dir Smad abhängigen TGF ß ~15
Signaltransduktion
Schematische Darstellung des Einflusses von TGF ß 18
_ auf normales und entartetes Gewebe
Schmetische Darstellung der verschiedenen 20
Wirkungsorte von TGF ß Antagonisten
* Darstellung der postulierten Wirkmechanismen von 21
Antisense Oligonukleotiden
5 Verschiedene Formen der Modifikation von 22
Antisense ODN
6 Zellen der Linie A172 nach sechstägiger Inkubation 43
mit AP12009
7 Spezifische und unspezifische Effekte von PTOs auf 44
die TGF IJ2 Sekretion von Zellen der Linie A172
8 Spezifische und unspezifische Effekte von PTOs auf 45
die TGF ß2 Sekretion von Zellen der Linie HTZ 349
9 TGF fl induzierte Effekte auf die Proliferation von 46
Zellen der Linie A172 und HTZ 349
~^ Migration von Zellen der Linie HTZ 349 48
~" Der MAPK Pathway mit vermindert exprimiertem 52
Ras(A172)
12 Spezifisch verstärkt exprimierte Gene des Zellzyklus. 53
(HTZ 349)
~" Regulation der Smad 2 mRNA bei der Linie H1_: 34M J56
^* Regulation der Smad 4 mRNA bei der Linie HIZ 34 J6 ^
^* Unterschiedliche k ras Expression bei Linie HI XW» J7
16 Darstellung des phosphorylierten Smad 2 im 58
Western Blot .
""~~ Darstellung des phorsphorylierten erk1/2 im WestenT 59
Blot _
^*~ Autoinduktion der TGF ß Sekretion über den MAPK~ 75
Ras Raf Pathway Autoinduktion der TGF ß
Sekretion über den MAPK Ras Raf Pathway
~" Schematische Darstellung lel^S^RlWMEiÖertT 76
Pathways .
"2» Zusammenfassende schiSaBichi^aliÄinFdeF 79
vermuteten Veränderungen im Smad und Ras Raf
erk Pathway im Ratwriendei^alig^isierung^_^ _
~*i Spezifisch vermindert exprimierte Gene im Pathway
Glutamat Metab^lismusbeiZelle^deKJrM^Amj^
~*~ Sp^zlsdTvirSid^rrel^rn^^ 124
Polymerase. Gammaibei Zellen der Linie A172
23 Spezifisch vermindert exprimierte Gene im Pathway 125
„Glycolyse und Gluconeogenese' bei Zellen der
Linie A172
24 Spezifisch vermindert exprimierte Gene des Purin 126
Stoffwechsels bei Zellen der Linie A172
25 Spezifisch verstärkt exprimierte Gene des Zellzyklus. 128
(HTZ349)
26 Unspezifisch verstärkt exprimierte ribosomale 130
Proteine bei A172
27 Unspezifisch verstärkt exprimierte Gene in der 131
Sterol Biosynthese bei Zellen der Linie A172
28 Unspezifisch verstärkt exprimierte Gene aus der 132
Gruppe Morbus Huntington bei Zellen der Linie A172
29 Unspezifisch verstärkt exprimierte Gene der ATP 133
Synthese bei Zellen der Linie A172
30 Unspezifisch vermindert exprimierte Gene im 135
Zellzyklus der Linie A172
31 Unspezifisch vermindert exprimierte Gene der 136
Aminoacyl Biosynthese bei Zellen der Linie A172
32 Unspezifisch vermindert exprimierte Gene im 137
Pathway .Fokale Adhäsion"
33 Unspezifisch verstärkte Expression von Genen der 138
Aminoacyl tRNA Biosynthese bei Zellen der Linie
HTZ349
34 Unspezifisch verstärkt exprimierte Gene des 139
Zallzyklus bei Zellen der Linie HTZ349
3* Unspezifisch verstärkt exprimierte Gene des Purin 140
Metabolismus bei Zellen der Linie HTZ349
3« Unspezifisch vermindert exprimierte Gene des 141
Pyrimidin Metabolismus bei Zellen der Linie HTZ349
W Unspezifisch vermindert exprimierte Gene im 143
Phosphatidyl Inositol Signaling System bei Zellen
der Linie HTZ349
38 Unspezifisch vermindert exprimierte Gene der 144
Steroid Biosynthese bei Zellen der Linie HTZ349 j
* Unspezifisch vermindert exprimierte Gene der j 145
fokalen Adhäsion bei Zellen der Linie HTZ349 j
«° Unspezifisch vermindert exprimierte Gene der ATP ; 146
Synthese bei Zelten der Linie HTZ349 |
91
HI. Verzeichnis der Tabellen
Tabelle Nummer I Titel ._ t
_^ ~ pn
Übersicht über verschiedene in klinischer, bzw. präklinischer 19
Erprobung stehende TGF ß Antagonisten und deren jeweiligen
Wirkorte
_ ^T^fetellüngderverwendeten Materialien und der jeweiligen Hersteller 25
_^7AÜfsteiiijngder verwendeten Zelllinien |26
_^ J29
Gegeneinanderstellung jeweiligen Zielgene mit den Primer Sequenzen 29
[Aufstellung der verwendeten Antikörper, der Spezies des 29
_ [Antikörperproduzenten, sowie des jeweiligen Herstellers
_ [Aufstellung der verwendeten Zelllinien und deren Wachstumsverhalten 41
Q 1 , _
| Aufstellung der TGF I_2 Sekretion der verwendeten Zelllinien U2
Quantifizierung der differentielten Genexpression bei den Linien A172 49
und HTZ349 Quantifizierung der differentielten Genexpression bei den
[Linien A172 und HTZ349
jFunktionelle Gruppen der spezifisch vermindert exprimierten Gene bei 50
A172
[Gegenüberstellung der funktionellen Gruppen spezifisch verminderter 69
| und verstärkter Genexpression bei Linie A172 J
Gegenüberstellung der im stärksten unspezifisch veränderten 72
. [ Pathways (verstärkte Expression)
Gegenüberstellung der am stärksten unspezifisch veränderten 73
Pathways (verminderte Expression)
Funktionelle Gruppe 1 („Katabolismus") der unter AS 11 spezifisch 102
vermindert exprimierten Gene der Linie AS 11
Funktionelle Gruppe 2 („Ubiquitinierung/Ligase Aktivität") der unter AS 102
11 spezifisch vermindert exprimierten Gene bei der Linie AS 11
17 Funktionelle Gruppe 3 („Serin Threonin Kinase Aktivität") der unter AS 103
11 spezifisch vermindert exprimierten Gene bei der Linie AS 11
18 Funktionelle Gruppe 4 („mRNA Splicing/ Processing") der unter AS 11 103
spezifisch vermindert exprimierten Gene bei der Linie AS 11
1^ fFunktionelte Gruppe 5 (.Transkription/DNA abhängiger zellulärer 103
Metabolismus") der unter AS 11 spezifisch vermindert exprimierten
Gene bei der Linie AS 11
2^ ' Funktionelle Gruppe 1 ("DNA Bindung/Helix Loop Helix Motiv') der 104
unter AS 11 Exposition spezifisch verstärkt exprimierten Gene
100
21 Funktionelle Gruppe 1 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 105
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 2 der unter AS 11 Exposition unspezifisch TÖ5
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
23 Funktionelle Gruppe 3 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 106
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
24 Funktionelle Gruppe 4 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 106
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
5 Funktionelle Gruppe 6 der unter AS 11 Exposition unspezifisch TÖ7
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
6 Funktionelle Gruppe 6 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 107
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
27 Funktionelle Gruppe 7 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 107
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
28 Funktionelle Gruppe 8 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 108
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
29 Funktionelle Gruppe 9 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 108
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
" Funktionelle Gruppe 10 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 109
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
31 Funktionelle Gruppe 11 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 109
verstärkt exprimierten Gene bei der Linie A172
32 Funktionelle Gruppe 11 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 109
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
33 Funktionelle Gruppe 2 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 109
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
34 Funktionelle Gruppe 3 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 110
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
35 Funktionelle Gruppe 4 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 110
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
36 Funktionelle Gruppe 5 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 110
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
37 Funktionelle Gruppe 6 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 111
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
^*~~ Funktionelle "Gruppe 7 der unTer AS 11 Exposition unsportlich" JnT~
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172 112
^9~~ Funktionelle Gruppe 8 der unter AS 11 Exposition unspezrtisch 112
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
101
40 Funktionelle Gruppe 9 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 1112
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
41 Funktionelle Gruppe 10 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 112
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
2 Funktionelle Gruppe 11 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 113/
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172 114
Funktionelle Gruppe 12 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 114
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 13 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 115
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 14 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 115
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 15 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 116
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 16 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 116
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 17 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 117
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172
Funktionelle Gruppe 18 der unter AS 11 Exposition unspezifisch 117/
vermindert exprimierten Gene bei der Linie A172 118
Zusammenstellung de? funktionellen Gruppen dir unspezifisch 118/
verstärkt exprimierten Gene der Linie HTZ349 119
Zusammenstellung der Funktionellen Gruppen der unspezifisch 120/
vermindert exprimierten Gene bei der Linie HTZ349 121
Pathways der Linie A172 mit spezifisch vermindert exprimierten Genen 122
Pathways der Linie A172 mit spezifisch verstärkt exprimierten Genen 126
Aufstellung der Pathways mit spezifisch vermindert exprimierten 127
Genen der Linie HTZ 349
55 Aufstellung der Pathways mit spezifisch verstärkt exprimierten Genen 127
der Linie HTZ 349
56 Aufstellung der Pathways mit unspezifisch verstärkt exprimierten 127
Genen der Linie A172. Gezeigt werden die Pathways mit mindestens 2
verändert exprimierten Genen. j
57 Aufstellung der Pathways mit mindestens 2 unspezifisch vermindert j 134
exprimierten Genen bei Zellen der Linie A172
58 Aufstellung der Pathways mit mindestens 6 unspezifisch verstärkt 138
exprimierten Genen bei Zelten der Unie HTZ 349
59 Aufstellung der Pathways mit mindestens 6 unspezifisch vermindert 142
exprimierten Genen bei Zelten der Unie HTZ349 |
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