Eliminierung autoreaktiver Plasmazellen durch Proteasominhibition in Lupus-Mausmodellen:
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2008
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INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS 4
1 ZUSAMMENFASSUNG 9
2 EINLEITUNG 11
2.1 Systemischer Lupus erythematodes 11
2.2 Autoantikörper 12
2.3 Die Entwicklung von Plasmazellen 14
2.4 Langlebige Plasmazellen 16
2.5 Die Rolle der Unfolded protein response in Plasmazellen 18
2.6 Das 26S Proteasom 19
2.7 Proteasominhibitoren 20
2 8 Das NZB/WF1-Mausmodel für den systemischen Lupus erythematodes 21
3 FRAGESTELLUNG 22
4 TIERE; MATERIAL UND METHODEN 24
4.1 Tiere 24
4.1.1 Haltungsbedingungen 24
4.2 Materialien 25
4.2.1 Verbrauchsmaterial 25
4.2.2 Antikörper, Immunchemikalien 25
4.2.2.1 Antikörper für ELISA 25
4.2.2.1.1 Primärantikörper 25
4.2.2.1.2 Sekundärantikörper 26
4.2.2.2 Antikörper für ELISPOT 27
4.2.2.3 Antikörper für Durchflusszytometrie 27
4.2.2.4 Streptavidin-Konjugate 30
4.2.3 Medien, Puffer und Lösungen 31
4.2.3.1 Medien 31
4.2.3.2 Allgemeine Puffer und Lösungen 31
4.2.3.3 Puffer für ELISA 31
4.2.3 4 Puffer für Durchflusszytometrie und Zellsortierung 32
4.3 Methoden 32
4.3.1 Behandlung 32
4.3.2 Immunisierung 33
4.3.3 Blut- und Organentnahme 33
4.3.4 Präparation von Zellsuspensionen aus lymphatischen Organen der Maus 33
4.3.4.1 Isolierung der Milzzellen 33
INHALTSVERZEICHNIS 5
4 3.4.2 Isolierung der Knochenmarkszellen 33
4.3.4.3 Erythrozytenlyse 34
4.3.4.4 Milz- und Knochenmarkszellzahl 34
4.3.5 Evaluierung der Nierenschädigung 34
4.3.5.1 Proteinurie 35
4.3.5.2 Nierenhistologie 35
4.3.6 Serologische Untersuchungen 36
4.3.6.1 Bestimmung anti-doppelsträngiger DNA-Antikörper 36
4.3.6.2 Bestimmung der anti-Histon-Antikörper 37
4.3.6.3 Bestimmung der Gesamtkonzentration der einzelnen
Immunglobulinklassen 37
4.3.7 Bestimmung Antikörper-sezernierender Zellen mittels ELISPOT 38
4.3.7.1 Bestimmung der Anzahl anti-dsDNA-Antikörper-sezemierender Zellen 38
4.3.7.2 Bestimmung der Anzahl IgG-sezemierender Zellen 39
4.3.8 Durchflusszytometrische Analysen 39
4.3.8.1 Färbungen von Oberflächenmolekülen 39
4.3.8.2 Färbungen von intrazellulären Molekülen 41
4.3.8.3 Bromodeoxyuridin-Färbung 42
4.3.8.3.1 Brdll-Fütterung 42
4.3.8.3.2 FACS-Färbung 42
4.3.9 Analyse des Blutbildes 42
4.3.10 Zellsortierung 43
4.3.10.1 Durchflusszytometrische Zellsortierung 43
4.3.10.2 Magnetische Zellsortierung 43
4.3.11 Molekularbiologische Methoden 44
4.3.11.1 RNA-Isolierung 44
4.3.11.2 cDNA-Synthese 44
4.3.11.3 Quantitative Real-Time RT-PCR 45
4.4 Statistische Verfahren 46
4.4.1 Überlebenskurven 46
4.4.2 Physiologische Daten 46
5 ERGEBNISSE 47
5.1 Auswirkungen einer präventiven Bortezomib-Behandlung auf den
Krankheitsverlauf von NZB/WF1-Mäuse 47
5.1.1 Versuchsdurchführung 47
5.1.2 Lebensdauer 48
5.1.3 Glomerulonephritis 4^
INHALTSVERZEICHNIS - 6 -
5.1.3.1 Bestimmung der Proteinurie 50
5.1.3.2 Histologische Analyse der Nieren 51
5.1.4 Auswirkungen der Langzeitbehandlung mit Bortezomib auf die
Antikörperkonzentrationen 55
5.1.4.1 Autoantikörper im Serum 55
5.1.4.2 Gesamtkonzentration der IgG-Antikörper 57
5.1.4.3 Anti-dsDNA-lgG-Subklassen 58
5.1.4.4 Gesamtkonzentration der IgG-Subklassen 60
5.1.4.5 Anti-dsDNA-IgM-Antikörper und IgM-Konzentration 61
5.1.4.6 IgA-Antikörper 63
5.2 Auswirkungen einer therapeutischen Behandlung mit Bortezomib auf den
Krankheitsverlauf von NZB/WF1-Mäusen 64
5.2.1 Versuchsdurchführung 65
5.2.2 Proteinurie 65
5.2.3 Analyse der Serumantikörper 67
5.2.3.1 Anti-dsDNA-und anti-Histon-lgG-Antikörper 67
5.2.3.2 IgG-Konzentration 69
5.2.4 Zellzahlveränderungen in Milz und Knochenmark 70
5.2.5 Analyse der Antikörper-sezernierenden Zellen in Milz und Knochenmark 71
5.2.5.1 Anti-dsDNA-lgG-sezernierende Plasmazellen in Milz und Knochenmark .71
5.2.5.2 IgG-sezernierende Plasmazellen in Milz und Knochenmark 73
5.2.6 Lymphozyten und Lymphozytensubpopulationen 74
5.2.6.1 T- und B- Lymphozyten 74
5.2.6.2 T-Zellaktivierung 75
5.2.6.3 Nicht-Iymphozytäre Zellen 77
5.2.7 Bortezomib-induzierte Effekte auf das Blutbild 77
5.3 Auswirkungen einer Bortezomib-Behandlung auf den Krankheitsverlauf von
MRL/lpr-Lupusmäuse 79
5.3.1 Versuchsablauf 80
5.3.2 Lebensdauer 80
5.3.3 Proteinurie 81
5.3.4 Serumantikörper 82
5 4 Die Auswirkung einer Bortezomib-Therapie auf das Überleben von NZB-Mäusen. 84
5.5 Auswirkungen einer zweimaligen Bortezomib-Gabe auf die Plasmazellen in
NZB/WF1-Mäusen 85
5.5.1 Versuchsdurchführung 85
5.5.2 Gesamtzellzahl in Milz und Knochenmark 85
INHALTSVERZEICHNIS 7
5.5.3 Einftuss einer zweimaligen Bortezomib-Gabe auf Plasmazellen 86
5.5.3.1 Anti-dsDNA-lgG-sezemierende Zellen in Milz und Knochenmark 86
5.5.3.2 IgG-sezernierende Zellen in Milz und Knochenmark 87
5.5.3.3 Plasmazellen in der Milz und im Knochenmark 89
5.5.4 Lymphozyten in der Milz 90
5.6 Der Einflussvon Bortezomib auf die langlebigen Plasmazellen 92
5.6.1 Versuchsdurchführung 92
5.6.2 Langlebige und kurzlebige Plasmazellen in der Milz und im Knochenmark 93
5.6.3 Lymphozytäre Zellen 95
5.6.4 Makrophagen und dendritische Zellen 97
5.7 Vergleich der Bortezomib-, Cyclophosphamid- und Dexamethason-Behandlung bei
NZB/WF1-Mäusen 98
5.7.1 Versuchsdurchführung 98
5.7.2 Langlebige Plasmazellen in Milz und Knochenmark 98
5.7.3 Auswirkungen von Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason auf
andere Zellpopulationen 10°
5.8 Dauer der Plasmazellneubildung nach Bortezomib-Gabe 102
5.8.1 Versuchsdurchführung 102
5.8.2 Plasmazell-Differenzierung nach Bortezomib 102
5.9 Auswirkungen von Bortezomib auf die Plasmazellzahl in nicht-autoreaktiven
BALB/c-Mäusen 103
5.9.1 Gesamtzellzahl in Milz und Knochenmark nach Bortezomib-Gabe 104
5.9.2 Langlebige und kurzlebige Plasmazellen in der Milz und im Knochenmark von
BALB/c-Mäusen 105
5.9.3 Lymphozytäre Zellen 106
5.9.4 Makrophagen und dendritische Zellen 107
5.10 Induktion der Unfolded Protein Response (UPR) durch Bortezomib 108
5.10.1 Versuchsdurchführung 108
5.10.2 UPR-Induktion in Plasmazellen durch Bortezomib 109
5.10.3 Einfluss von Bortezomib auf Apoptose-assoziierte Faktoren in Plasmazellen 110
5.10.4 Einfluss von Bortezomib auf UPR-assoziierte Faktoren in
T- und B-Lymphozyten 111
5.10.5 Einfluss von Bortezomib auf Apoptose-assoziierte Faktoren in T- und B-
Lymphozyten 113
5.10.6 Einflussvon Bortezomib auf die NF-KB-Aktivität 114
6 DISKUSSION 116
6.1 Eliminierung von Plasmazellen durch die Aktivierung der terminalen UPR 118
INHALTSVERZEICHNIS - 8 -
6.2 Der Einfluss von Bortezomib auf die NF-KB-Aktivität 120
6.3 Der Einfluss extrinsischer Faktoren auf den Bortezomib-induzierten
Plasmazelltod 123
6 4 Der Effekt der Proteasominhibition auf die Lupus-erkrankung in
NZB/WF1-Mäusen 124
6.5 Bortezomib - Ein neues Therapeutikum für SLE ? 128
6.6 Ausblick 129
7 ABKÜRZUNGEN 132
8 LITERATUR 134
Anhang
Lebenslauf
Publikationen
Danksagung
|
| adam_txt |
INHALTSVERZEICHNIS - 4 -
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS 4
1 ZUSAMMENFASSUNG 9
2 EINLEITUNG 11
2.1 Systemischer Lupus erythematodes 11
2.2 Autoantikörper 12
2.3 Die Entwicklung von Plasmazellen 14
2.4 Langlebige Plasmazellen 16
2.5 Die Rolle der Unfolded protein response in Plasmazellen 18
2.6 Das 26S Proteasom 19
2.7 Proteasominhibitoren 20
2 8 Das NZB/WF1-Mausmodel für den systemischen Lupus erythematodes 21
3 FRAGESTELLUNG 22
4 TIERE; MATERIAL UND METHODEN 24
4.1 Tiere 24
4.1.1 Haltungsbedingungen 24
4.2 Materialien 25
4.2.1 Verbrauchsmaterial 25
4.2.2 Antikörper, Immunchemikalien 25
4.2.2.1 Antikörper für ELISA 25
4.2.2.1.1 Primärantikörper 25
4.2.2.1.2 Sekundärantikörper 26
4.2.2.2 Antikörper für ELISPOT 27
4.2.2.3 Antikörper für Durchflusszytometrie 27
4.2.2.4 Streptavidin-Konjugate 30
4.2.3 Medien, Puffer und Lösungen 31
4.2.3.1 Medien 31
4.2.3.2 Allgemeine Puffer und Lösungen 31
4.2.3.3 Puffer für ELISA 31
4.2.3 4 Puffer für Durchflusszytometrie und Zellsortierung 32
4.3 Methoden 32
4.3.1 Behandlung 32
4.3.2 Immunisierung 33
4.3.3 Blut- und Organentnahme 33
4.3.4 Präparation von Zellsuspensionen aus lymphatischen Organen der Maus 33
4.3.4.1 Isolierung der Milzzellen 33
INHALTSVERZEICHNIS "5"
4 3.4.2 Isolierung der Knochenmarkszellen 33
4.3.4.3 Erythrozytenlyse 34
4.3.4.4 Milz- und Knochenmarkszellzahl 34
4.3.5 Evaluierung der Nierenschädigung 34
4.3.5.1 Proteinurie 35
4.3.5.2 Nierenhistologie 35
4.3.6 Serologische Untersuchungen 36
4.3.6.1 Bestimmung anti-doppelsträngiger DNA-Antikörper 36
4.3.6.2 Bestimmung der anti-Histon-Antikörper 37
4.3.6.3 Bestimmung der Gesamtkonzentration der einzelnen
Immunglobulinklassen 37
4.3.7 Bestimmung Antikörper-sezernierender Zellen mittels ELISPOT 38
4.3.7.1 Bestimmung der Anzahl anti-dsDNA-Antikörper-sezemierender Zellen 38
4.3.7.2 Bestimmung der Anzahl IgG-sezemierender Zellen 39
4.3.8 Durchflusszytometrische Analysen 39
4.3.8.1 Färbungen von Oberflächenmolekülen 39
4.3.8.2 Färbungen von intrazellulären Molekülen 41
4.3.8.3 Bromodeoxyuridin-Färbung 42
4.3.8.3.1 Brdll-Fütterung 42
4.3.8.3.2 FACS-Färbung 42
4.3.9 Analyse des Blutbildes 42
4.3.10 Zellsortierung 43
4.3.10.1 Durchflusszytometrische Zellsortierung 43
4.3.10.2 Magnetische Zellsortierung 43
4.3.11 Molekularbiologische Methoden 44
4.3.11.1 RNA-Isolierung 44
4.3.11.2 cDNA-Synthese 44
4.3.11.3 Quantitative Real-Time RT-PCR 45
4.4 Statistische Verfahren 46
4.4.1 Überlebenskurven 46
4.4.2 Physiologische Daten 46
5 ERGEBNISSE 47
5.1 Auswirkungen einer präventiven Bortezomib-Behandlung auf den
Krankheitsverlauf von NZB/WF1-Mäuse 47
5.1.1 Versuchsdurchführung 47
5.1.2 Lebensdauer 48
5.1.3 Glomerulonephritis 4^
INHALTSVERZEICHNIS - 6 -
5.1.3.1 Bestimmung der Proteinurie 50
5.1.3.2 Histologische Analyse der Nieren 51
5.1.4 Auswirkungen der Langzeitbehandlung mit Bortezomib auf die
Antikörperkonzentrationen 55
5.1.4.1 Autoantikörper im Serum 55
5.1.4.2 Gesamtkonzentration der IgG-Antikörper 57
5.1.4.3 Anti-dsDNA-lgG-Subklassen 58
5.1.4.4 Gesamtkonzentration der IgG-Subklassen 60
5.1.4.5 Anti-dsDNA-IgM-Antikörper und IgM-Konzentration 61
5.1.4.6 IgA-Antikörper 63
5.2 Auswirkungen einer therapeutischen Behandlung mit Bortezomib auf den
Krankheitsverlauf von NZB/WF1-Mäusen 64
5.2.1 Versuchsdurchführung 65
5.2.2 Proteinurie 65
5.2.3 Analyse der Serumantikörper 67
5.2.3.1 Anti-dsDNA-und anti-Histon-lgG-Antikörper 67
5.2.3.2 IgG-Konzentration 69
5.2.4 Zellzahlveränderungen in Milz und Knochenmark 70
5.2.5 Analyse der Antikörper-sezernierenden Zellen in Milz und Knochenmark 71
5.2.5.1 Anti-dsDNA-lgG-sezernierende Plasmazellen in Milz und Knochenmark .71
5.2.5.2 IgG-sezernierende Plasmazellen in Milz und Knochenmark 73
5.2.6 Lymphozyten und Lymphozytensubpopulationen 74
5.2.6.1 T- und B- Lymphozyten 74
5.2.6.2 T-Zellaktivierung 75
5.2.6.3 Nicht-Iymphozytäre Zellen 77
5.2.7 Bortezomib-induzierte Effekte auf das Blutbild 77
5.3 Auswirkungen einer Bortezomib-Behandlung auf den Krankheitsverlauf von
MRL/lpr-Lupusmäuse 79
5.3.1 Versuchsablauf 80
5.3.2 Lebensdauer 80
5.3.3 Proteinurie 81
5.3.4 Serumantikörper 82
5 4 Die Auswirkung einer Bortezomib-Therapie auf das Überleben von NZB-Mäusen. 84
5.5 Auswirkungen einer zweimaligen Bortezomib-Gabe auf die Plasmazellen in
NZB/WF1-Mäusen 85
5.5.1 Versuchsdurchführung 85
5.5.2 Gesamtzellzahl in Milz und Knochenmark 85
INHALTSVERZEICHNIS "7"
5.5.3 Einftuss einer zweimaligen Bortezomib-Gabe auf Plasmazellen 86
5.5.3.1 Anti-dsDNA-lgG-sezemierende Zellen in Milz und Knochenmark 86
5.5.3.2 IgG-sezernierende Zellen in Milz und Knochenmark 87
5.5.3.3 Plasmazellen in der Milz und im Knochenmark 89
5.5.4 Lymphozyten in der Milz 90
5.6 Der Einflussvon Bortezomib auf die langlebigen Plasmazellen 92
5.6.1 Versuchsdurchführung 92
5.6.2 Langlebige und kurzlebige Plasmazellen in der Milz und im Knochenmark 93
5.6.3 Lymphozytäre Zellen 95
5.6.4 Makrophagen und dendritische Zellen 97
5.7 Vergleich der Bortezomib-, Cyclophosphamid- und Dexamethason-Behandlung bei
NZB/WF1-Mäusen 98
5.7.1 Versuchsdurchführung 98
5.7.2 Langlebige Plasmazellen in Milz und Knochenmark 98
5.7.3 Auswirkungen von Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason auf
andere Zellpopulationen 10°
5.8 Dauer der Plasmazellneubildung nach Bortezomib-Gabe 102
5.8.1 Versuchsdurchführung 102
5.8.2 Plasmazell-Differenzierung nach Bortezomib 102
5.9 Auswirkungen von Bortezomib auf die Plasmazellzahl in nicht-autoreaktiven
BALB/c-Mäusen 103
5.9.1 Gesamtzellzahl in Milz und Knochenmark nach Bortezomib-Gabe 104
5.9.2 Langlebige und kurzlebige Plasmazellen in der Milz und im Knochenmark von
BALB/c-Mäusen 105
5.9.3 Lymphozytäre Zellen 106
5.9.4 Makrophagen und dendritische Zellen 107
5.10 Induktion der Unfolded Protein Response (UPR) durch Bortezomib 108
5.10.1 Versuchsdurchführung 108
5.10.2 UPR-Induktion in Plasmazellen durch Bortezomib 109
5.10.3 Einfluss von Bortezomib auf Apoptose-assoziierte Faktoren in Plasmazellen 110
5.10.4 Einfluss von Bortezomib auf UPR-assoziierte Faktoren in
T- und B-Lymphozyten 111
5.10.5 Einfluss von Bortezomib auf Apoptose-assoziierte Faktoren in T- und B-
Lymphozyten 113
5.10.6 Einflussvon Bortezomib auf die NF-KB-Aktivität 114
6 DISKUSSION 116
6.1 Eliminierung von Plasmazellen durch die Aktivierung der terminalen UPR 118
INHALTSVERZEICHNIS - 8 -
6.2 Der Einfluss von Bortezomib auf die NF-KB-Aktivität 120
6.3 Der Einfluss extrinsischer Faktoren auf den Bortezomib-induzierten
Plasmazelltod 123
6 4 Der Effekt der Proteasominhibition auf die Lupus-erkrankung in
NZB/WF1-Mäusen 124
6.5 Bortezomib - Ein neues Therapeutikum für SLE ? 128
6.6 Ausblick 129
7 ABKÜRZUNGEN 132
8 LITERATUR 134
Anhang
Lebenslauf
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