Mitochondriale Dysfunktionen bei neurodegenerativen Erkrankungen am Beispiel von Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson:
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2014
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| adam_text | AUS DER NEUROLOGISCHEN KLINIK UND POLIKLINIK DER
LUDWIG-MAXIMILIANS-UNIVERSITAET
MUENCHEN
DIREKTORIN: FRAU PROF. DR. MED. M. DIETERICH
MITOCHONDRIALE DYSFUNKTIONEN BEI NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN AM
BEISPIEL VON
MORBUS ALZHEIMER UND MORBUS PARKINSON
DISSERTATION ZUM ERWERB DES DOKTORGRADES DER MEDIZIN AN DER
MEDIZINISCHEN FAKULTAET DER
LUDWIG-MAXIMILIANS-UNIVERSITAET ZU MUENCHEN
VORGELEGT VON
SARINA KATRIN URSEL MUELLER
AUS KASSEL
2014
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INHALTSVERZEICHNIS
A ALLGEMEINE EINLEITUNG 9
A.1 MITOCHONDRIALE
DNA UND
GENETIK 9
A.1.1 MTDNA-MUTATIONEN 12
A.1.2 MTDNA-DELETIONEN 13
A.2 MITOCHONDRIALE DYSFUNKTION UND
OXIDATIVER
STRESS 14
A.3 MITOCHONDRIALE DYSFUNKTIONEN BEI
NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN 16
A.3.1 MORBUS PARKINSON 16
A.3.1.1 DAS
IDIOPATHISCHE PARKINSON SYNDROM 16
A.3.1.2 DAS PIGMENT NEUROMELANIN 20
A.3.2 MORBUS ALZHEIMER 20
A.4
*MITOCHONDRIALE HYPOTHESE
ZU NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN 25
B FRAGESTELLUNG
UND ZIELSETZUNG 27
B.L BEITRAG
DER DOKTORANDIN
ZU DEN
VEROEFFENTLICHTEN ARTIKELN 28
C NEUROMELANIN, NEUROTRANSMITTER
STATUS
AND BRAINSTEM LOCATION DETERMINE THE
DIFFERENTIAL VULNERABILITY
OF CATECHOLAMINERGIC NEURONS TO MITOCHONDRIAL DNA
DELETIONS 29
C.1 ABSTRACT 30
C.L.L BACKGROUND 30
C.1.2 RESULTS 30
C.1.3 CONCLUSIONS 30
C.2 BACKGROUND 31
C.3 RESULTS 32
C.3.1
ASSOCIATION OF PIGMENTATION AND AMTDNA IEVELS 32
C.3.2 INFLUENCE OF NEUROTRANSMITTER STATUS ON AMTDNA LEVELS 34
C.3.3 VULNERABILITY OF SNC,
VTA AND LC NEURONS 35
C.3.4 AMTDNA LEVELS
IN PD NIGRAL NEURONS 36
C.3.5 DIFFERENTIAL VULNERABILITY OF CATECHOLAMINERGIC BRAINSTEM NUCLEI
IN HEALTHY AGING 37
C.4 DISCUSSION 38
C.4.1 INCREASED AMTDNA LEVELS
IN PIGMENTED NEURONS 38
5
C.4.2 ONLY DOPAMINERGIC NEURONS SHOW ELEVATED AMTDNA LEVELS 39
C.4.3 SNC
NEURONS ARE HIGHLY SUSCEPTIBLE TO AMTDNA - LC NEURONS ARE NOT 39
C.4.4 ELEVATED AMTDNA LEVELS IN SNC OF PD 40
C.5 CONCLUSIONS ...............41
C.6 METHODS 41
C.6.1 ETHICS
STATEMENT
41
C.6.2 PATIENTS AND CONTROLS 42
C.6.3 HISTOLOGY AND IMMUNOHISTOCHEMISTRY 42
C.6.4 QUANTIFICATION OF AMTDNA 43
C.6.5 STATISTICAL ANALYSIS AND GRAPHIC DESIGN 43
C.7 LIST OF ABBREVIATIONS 44
C.8 COMPETING
INTERESTS 44
C.9 AUTHORS
CONTRIBUTIONS 44
C.10 ACKNOWLEDGEMENTS 44
C.LL REFERENCES 46
D LEWY BODY
PATHOLOGY IS ASSOCIATED WITH MITOCHONDRIAL DNA DAMAGE
IN PARKINSON S
DISEASE 50
D.L ABSTRACT 51
D.2 INTRODUCTION 52
D.3 METHODS
(SEE ALSO ANNEX H.2) 53
D.3.1
CASES AND CONTROLS 53
D.3.2 HISTOCHEMISTRY 53
D.3.3 LMD AND DNA EXTRACTION 53
D.3.4 MTDNA
DELETION ANALYSIS AND STATISTICAL ANALYSIS
..53
D.4RESULTS 54
D.5 DISCUSSION 54
D.6 FIGURES
AND LEGENDS 56
D.7 ACKNOWLEDGEMENTS 57
D.8 DISCLOSURE
STATEMENT 57
D.9 REFERENCES 57
E UEBERGREIFENDE DISKUSSION 59
E.L DIE ASSOZIATION
VON NEUROMELANIN
UND MTDNA-DELETIONEN 59
6
E.2 DER EINFLUSS
DER LOKALISATION
AUF DAS
AUSMASS
DER
MTDNA-DELETIONEN 60
E.3 PROTEINASSOZIATIONEN
UND IHRE
ASSOZIATION MIT
MTDNA-DELETIONEN 61
E.4 ASSOZIATION
ZU ATMUNGSKETTENKOMPLEX
IV 63
E.5 DIE KORRELATION ZWISCHEN
MTDNA-DELETIONEN UND
MTDNA-COPYNUMBER 65
E.6 EIGENE HYPOTHESE 66
F RELEVANZ DER
ERGEBNISSE UND
AUSBLICK 70
G ZUSAMMENFASSUNG 71
G.L ZUSAMMENFASSUNG 71
G.2 SUMMARY 73
H ANHANG 74
H.L FENTON REAKTION 74
H.2 MATERIAL AND METHODS
ADDENDUM 74
H.2.1 HISTOLOGY
AND IMMUNOHISTOCHEMISTRY 74
H 2.2
LASER MICRODISSECTION, DNA EXTRACTION AND QUANTIFICATION OF MTDNA
DELETIONS 77
H 2.3 STATISTICAL ANALYSIS AND GRAPH DESIGN 78
H.2.4 REFERENCES 78
I ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 79
J LITERATURVERZEICHNIS 81
K QUELLEN ZUM
ABBILDUNGSVERZEICHNIS 110
L DANKSAGUNG 112
M PUBLIKATIONSLISTE 113
N EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG 114
7
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