Einfluss von CYP2D6-Genotyp und Medikation auf den Spartein-Phänotyp sowie auf Serumkonzentrationen von Neuroleptika und Antidepressiva: Konsequenz für die Psychopharmakatherapie?
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2001
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EINFLUSS VON CVP2D6-GENOTYP UND MEDIKATION AUF DEN
SPARTEIN-PHAENOTYP SOWIE AUF SERUMKONZENTRATIONEN
VON NEUROLEPTIKA UND ANTIDEPRESSIVA - KONSEQUENZ FUER DIE
PSYCHOPHARMAKOTHERAPIE?
DISSERTATION ZUR
ERLANGUNG DES DOKTORGRADES (DR. RER.NAT.)
DER
MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET
DER
RHEINISCHEN FRIEDRICH-WILHELMS-UNIVERSITAET BONN
VORGELEGT VON
PETRA LOUISE LOHMANN
AUS
MUENSTER
BONN (DEZEMBER) 2001
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS SEITE
1 EINLEITUNG 7
1.1 ARZNEI-UND FREMDSTOFFMETABOLISMUS BEIM MENSCHEN 7
1.2 DAS CYTOCHROM P450 (CYP)-ENZYMSYSTEM 9
1.2.1 SUBSTRATE, INHIBITOREN UND INDUKTOREN ARZNEISTOFFMETABOLISIERENDER
P450-ENZYME 10
1.3 GENETISCHE POIYMORPHISMEN ARZNEISTOFFMETABOLISIERENDER ENZYME 13
1.4 METHODEN ZUR BESTIMMUNG DES INDIVIDUELLEN ENZYMSTATUS 15
1.4.1 PHAENOTYPISIERUNG 15
1.4.2 GENOTYPISIERUNG 17
1.4.2.1 MIKROARRAY-CHIPTECHNOLOGIE 18
1.5 DER GENETISCHE CVP2D6-POLYMORPHISMUS 20
1.5.1 CYP2D6-PHAENOTYP 20
1.5.2 CYP2D6-GENOTYP 22
1.6 PSYCHOTROPE ARZNEISTOFFE 26
1.7 EINFLUSS DES CYP2D6-POLYMORPHISMUS AUF DEN METABOLISMUS PSYCHOTROPER
ARZNEISTOFFE 30
1.8 BESTIMMUNG DER SERUMKONZENTRATIONEN VON PSYCHOTROPEN ARZNEISTOFFEN
34
1.9 BEDEUTUNG DES CYP2D6-STATUS UND DER SERUMKONZENTRATIONEN
FUER EINE DOSISINDIVIDUALISIERTE PSYCHOPHARMAKOTHERAPIE 36
2 FRAGESTELLUNG UND ZIELE 38
3 PATIENTEN UND METHODEN 40
3.1 PSYCHIATRISCHE PATIENTEN UND REFERENZKOLLEKTIV 40
3*1.1 EINTEILUNG DER PATIENTENMEDIKATION UND KRITERIEN DER
AKTENRECHERCHE 41
3.2 MATERIAL UND METHODEN 42
3.2.1 GERAETE 42
3.2.2 MATERIALIEN 45
3.2.2.1 BIOCHEMISCHE REAGENZIEN, CHEMIKALIEN, ARZNEISTOFFE 45
3.2.2.2 LOESUNGEN, PUFFER, GELE 48
IMAGE 3
3.3 KLINISCHE UNTERSUCHUNGEN 50
3.3.1 SPARTEIN-PHAENOTYPISIERUNG 50
3.3.1.1 STATIONAERER ABLAUF DER PHAENOTYPISIERUNG UND BLUTABNAHME 50
3.3.1.2 BESTIMMUNG DES METABOLISCHEN QUOTIENTEN (MR) 51
3.3.2 GENOTYPISIERUNG 52
3.3.2.1 ISOLIERUNG GENOMISCHER DNA 52
3.3.2.2 POLYMERASE-KETTENREAKTIONEN (PCR) 54
3.2.2.3 EINZELSTRANG-KONFORMATIONS-POLYMORPHISMUS-ANALYSEN (SSCP) 61
3.3.2.4 AUTOMATISCHE SEQUENZIERUNG 66
3.3.2.5 ENTWICKLUNG EINES P450-MIKROARRAYS (BIOCHIP) 70
3.3.3 SERUMKONZENTRATIONEN VON PSYCHOTROPEN ARZNEISTOFFEN 72
3.3.3.1 NEUROLEPTIKA (RADIOREZEPTORASSAY, RRA) 72
3.3.3.2 ANTIDEPRESSIVA (HOCHDRUCKFLUESSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE, HPLC) 75
3.3.3.3 BENZODIAZEPINE (FLUORESZENZPOLARISATIONSIMMUNOASSAY, FPIA) 80
3.3.3.4 LITHIUM (FLAMMENPHOTOMETRIE) 81
3.4 STATISTIK 83
4 ERGEBNISSE 84
4.1 SPARTEIN-PHAENOTYP: BEFUNDUNG DES METABOLISCHEN QUOTIENTEN (MR) 84
4.1.1 MR PSYCHIATRISCHER PATIENTEN UND ARZNEISTOFFFREIER PROBANDEN 84
4.1.2 MR STRATIFIZIERT NACH PSYCHOTROPEN ARZNEISTOFFGRUPPEN 88
4.1.2.1 MR STRATIFIZIERT NACH CYP2D6-SUBSTRATEN BZW. -INHIBITOREN 89
4.2 GENOTYPISIERUNG 90
, 4.2.1 POLYMERASE-KETTENREAKTIONEN (PCR) 91
4.2.2 SSCP-ANALYSEN UND SEQUENZIERUNG DER EXONS 3, 4 UND 5 97
4.2.3 CYP2D6-ALLELFREQUENZEN PSYCHIATRISCHER PATIENTEN UND PROBANDEN 103
4.2.3.1 CYP2D6-GENOTYP (ANZAHL FUNKTIONELLER ALLELE) 104
4.2.4 ERSTE ERGEBNISSE MIT DEM P450-MIKROARRAY (BIOCHIP) 105
4.3 EINFLUSS DES CYP2D6-GENOTYPS UND DER MEDIKATION AUF DEN
METABOLISCHEN QUOTIENTEN 107
IMAGE 4
4.3.1
4.3.2
4.3.3
4.4
4.4.1
4.4.2
4.4.3
4.4.4
4.4.5
4.4.6
4.5
4.5.1
5
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.5.1
5.6
5 7 6 7
8
9
10
MR UND ANZAHL FUNKTIONELLER CYP2D6-ALLELE
MR UND MEDIKATION: PHENOCOPYING BEI EM
INTERAKTIVER EINFLUSS AUF DEN MR DURCH DIE ANZAHL FUNKTIONELLER
CYP2D6-ALLELE UND STRATIFIZIERTER MEDIKATION
SERUMKONZENTRATIONEN VON PSYCHOTROPEN ARZNEISTOFFEN
NEUROLEPTIKA
TRIZYKLISCHE UND TETRAZYKLISCHE ANTIDEPRESSIVA
SELEKTIVE SEROTONIN-WIEDERAUFNAHMEHEMMER
BENZODIAZEPINE
LITHIUM
SERUMKONZENTRATIONEN IM RAHMEN DER GESAMTEN MEDIKATION
ZUSAMMENHANG ZWISCHEN SERUMKONZENTRATION, KOMEDIKATION UND
CYP2D6-POLYMORPHISMUS
AKTENRECHERCHE FUER CYP2D6-DEFIZIENTE PATIENTEN
DISKUSSION
SPARTEIN-PHAENOTYPISIERUNG
CYP2D6-GENOTYPISIERUNG
EINFLUSS DES CYP2D6-GENOTYPS UND DER MEDIKATION AUF DEN METABOLISCHEN
QUOTIENTEN
SERUMKONZENTRATIONEN VON PSYCHOTROPEN ARZNEISTOFFEN
ZUSAMMENHANG ZWISCHEN SERUMKONZENTRATION, KOMEDIKATION UND
CYP2D6-POLYMORPHISMUS
AKTENRECHERCHE FUER CYP2D6-DEFIZIENTE PATIENTEN
KONSEQUENZ DER UNTERSUCHUNG FUER DIE PSYCHOPHARMAKOTHERAPIE
AUSBLICK
ZUSAMMENFASSUNG
I
LITERATURVERZEICHNIS
DANKSAGUNG
ERKLAERUNG
CURRICULUM VITAE
107
109
110
111
114
116
117
118
120
120
123
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