Ursachen für reversiblen Diabetes in IR/IRS-1 doppelt heterozygoten Null-Mäusen:
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| adam_text | Titel: Ursachen für reversiblen Diabetes in IR/IRS-1 doppelt heterozygoten Null-Mäusen
Autor: Kunze, Alexander
Jahr: 2011
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung.......................................................................................................................................1
1.1 Glukose-Homoöstase.............................................................................................................1
1.2 Typ-2-Diabetes Mellitus.........................................................................................................1
1.3 Entstehung und Folgen von Insulinresistenz.........................................................................2
1.4 Der Insulinrezeptor-Signalweg...............................................................................................3
1.4.1 Der Insulinrezeptor........................................................................................................4
1.4.2 Das Insulin-Rezeptor-Substrat......................................................................................4
1.4.3 Die Phosphatidyl-lnositol-3-Kinase (PI3-Kinase)..........................................................6
1.4.4 Protein Kinase B/Akt (PKB/Akt).....................................................................................6
1.4.5 Forkhead Transcription Factor 1 (FOXO-1)..................................................................7
1.4.6 Glukose-Transporter 4..................................................................................................7
1.4.7 Komplexität und Regulation des Insulinrezeptor-Signalwegs.......................................7
1.5 Die Rolle von Insulin in der Körpergewichtsregulation........................................................10
1.6 Insulin und Alterung.............................................................................................................10
1.7 Mausmodelle zur Untersuchung von Typ-2-Diabetes..........................................................11
1.7.1 Insulinrezeptor defiziente Mäuse.................................................................................11
1.7.2 Insulinrezeptorsubstrat defiziente Mäuse....................................................................12
1.7.3 IR/IRS-1 Doppelt-Heterozygote Knockout-Mäuse......................................................12
1.8 Zielsetzung der Arbeit..........................................................................................................14
2. Material und Methoden..............................................................................................................15
2.1 Material................................................................................................................................15
2.1.1. Puffer..........................................................................................................................15
2.1.2 Verbrauchsmaterial....................................................................................................15
2.1.3 Oligonukleotide...........................................................................................................16
2.1.4 Antikörper...................................................................................................................16
2.2 Methoden............................................................................................................................18
2.2.1 Molekularbiologische Methoden.................................................................................18
2.2.1.2 Isolierung genomischer DNA aus Schwanzspitzen-Biopsien.............................18
2.2.1.3 Polymerase Ketten Reaktion (PCR)...................................................................18
2.2.1.4 Agarose-Gelelektrophorese................................................................................20
2.2.1.5 Isolierung von Gesamt-RNA aus Gewebe..........................................................20
2.2.1.6 RNA-Qualitätskontrolle.......................................................................................21
2.2.1.7 Expressionsanalyse............................................................................................21
2.2.2 Proteinbiochemische Methoden.................................................................................21
2.2.2.1 Proteinextraktion aus Geweben.........................................................................21
2.2.2.2 SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese..............................................................22
2.2.2.3 Western Blot Analyse.........................................................................................22
2.2.2.4 ELISA..................................................................................................................23
2.2.3 Histologische Methoden.............................................................................................23
2.2.3.1 Herstellung von Gefrierschnitten........................................................................23
2.2.3.2 Herstellung von Paraffinschnitten.......................................................................24
2.2.3.3 Histochemische Färbungen................................................................................24
2.2.3.3.1 Hämatoxilin und Eosin-(H E) Färbung...........................................................24
2.2.3.3.2 Fast Green/Sirius Red Färbung......................................................................25
2.2.3.3.3 Ölrot-Färbung..................................................................................................26
2.2.3.4 Immunhistochemische Färbungen.....................................................................26
2.2.3.4.1 Diaminobenzidin- (DAB-) Färbungen..............................................................26
2.2.3.4.2 Immunfluoreszenzfärbungen..........................................................................27
2.2.4 Mausarbeiten..............................................................................................................28
2.2.4.1 Tierhaltung..........................................................................................................28
2.2.4.2 IR/IRS-1 DH Mäuse............................................................................................29
2.2.4.3 Bestimmung von Körpergewicht und Körperlänge.............................................29
2.2.4.4 Bestimmung des Körperfettgehalts....................................................................29
2.2.4.5 Energieaufnahme und Energieverbrauch...........................................................29
2.2.4.6 Blutabnahmen.....................................................................................................30
2.2.4.7 Bestimmung des Nüchtern-Blutzuckerspiegels und Glukosetoleranztest..........30
2.2.4.8 Insulintoleranztest...............................................................................................31
2.2.5 Statistische Analyse...................................................................................................31
Ergebnisse...................................................................................................................................32
3.1 Erscheinungsbild der IR/IRS-1 DH Männchen.....................................................................32
3.2 Eigenschaften des weißen Fettgewebes.............................................................................35
3.3 Metabolische Analyse der IR/IRS-1 DH Männchen und Wildtyptiere..................................38
3.3.1 Energiebilanz...............................................................................................................38
3.3.2 Hormonhaushalt der IR/IRS-1 DH Männchen und Wildtyptiere..................................40
3.3.3 Glukosestoffwechsel....................................................................................................42
3.3.4 Insulinsensitivität.........................................................................................................46
3.3.5 Histomorphologische Untersuchung des Pankreas...................................................49
3.3.6 Histomorphologische Untersuchung der Leber...................................................................52
3.4 Untersuchungen der Insulinsignalkaskade..........................................................................55
3.4.1 Untersuchungen des Insulinrezeptor-Signalwegs in der Leber..................................55
3.4.2 Untersuchungen des Insulinrezeptor-Signalwegs in der Skelettmuskulatur...............60
3.4.3 Untersuchungen des Insulinrezeptor-Signalwegs im weißen Fettgewebe.................64
3.5 Untersuchung der Genexpression in IR/IRS-1 DH Männchen und Wildtyptieren...............69
3.5.1 Veränderungen der Genexpression in der Leber........................................................69
3.5.2 Veränderungen der Genexpression in der Skelettmuskulatur....................................78
Diskussion...................................................................................................................................87
4.1 IR/IRS-1 DH Männchen sind leichter als Wildtyp-Kontrolltiere............................................87
4.2 IR/IRS-1 DH Männchen zeigen eine reversible Glukoseintoleranz.....................................88
4.3 Ist die verbesserte Glukosehomöostase der IR/IRS-1 DH Männchen auf eine
erhöhte Expression von Glukosetransportern zurückführen?...........................................................91
4.4 Mit zunehmendem Alter wird der Insulinrezeptor-Signalweg in der Leber
herunterreguliert................................................................................................................................93
4.5 IR/IRS-1 DH Männchen zeigen einen unveränderten Gehalt von IRS-1 in der
Skelettmuskulatur..............................................................................................................................94
4.6 IR/IRS-1 DH Männchen zeigen eine veränderte Expression von an altersassoziierten
Prozessen beteiligten Genen............................................................................................................95
4.7 Wie lassen sich die bei den Wildtyp-Männchen auftretenden altersbedingten
metabolischen Veränderungen erklären?.........................................................................................96
4.8 Wie ist der Phänotyp der IR/IRS-1 DH Männchen erklärbar?.............................................98
4.9 Ausblick..............................................................................................................................100
5 Zusammenfassung...................................................................................................................101
6 Abstract.....................................................................................................................................103
7. Literaturverzeichnis..................................................................................................................104
8 Abbildungsverzeichnis............................................................................................................112
9 Tabellenverzeichnis..................................................................................................................114
10 Verzeichnis der Abkürzungen.................................................................................................115
Erklärung............................................................................................................................................119
Danksagung.......................................................................................................................................120
Lebenslauf..........................................................................................................................................122
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