Molekulargenetische Analyse von postsynaptischen kongenitalen myasthenen Syndromen:
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| adam_text | Titel: Molekulargenetische Analyse von postsynaptischen kongenitalen myasthenen Syndromen
Autor: Hoellen, Friederike Sophie
Jahr: 2008
Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung 2
2 Einleitung 3
2.1 CMS 3
2.2 Die neuromuskuläre Endplatte 3
2.3 Klassifizierung der CMS 5
2.4 Präsynaptische Formen der CMS 6
2.5 Synaptische Formen der CMS 6
2.6 Postsynaptische Formen der CMS 7
2.6.1 Der nikotinische Acetylcholinrezeptor (nAChR) 8
2.6.1.1 Aufbau des AChR 8
2.6.1.2 Kinetik des nikotinischen Acetylcholinrezeptors 9
2.6.2 Genetische Defekte des Acetylcholinrezeptors 10
2.6.2.1 Acetylcholinrezeptor-Mangel 10
2.6.2.2 Das Slow-Channel-Syndrom 11
2.6.2.3 Das Fast-Channel-Syndrom 12
2.6.2.4 Mutationen in RAPSN 12
2.7 Identifizierung neuer Kandidatengene: DasAPC-Gen 14
2.8 Zielsetzung 15
3 Material und Methoden 16
3.1 Patienten 16
3.2 Molekulargenetische Methoden 17
3.2.1 DNA-Isolierung 17
Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) 17
3.2.1.1 Prinzip der PCR 17
3.2.1.2 Standard-PCR-Protokoll 18
3.2.2 Aufreinigung des PCR-Produkts 18
3.2.3 Analyse der Nukleotidsequenzen 19
3.2.4 Restriktionsenzymatischer Verdau 19
3.2.5 Klonierung: Einführung von Mutationen in den Vektor ßAChR/CMV2 .20
3.2.6 Ligation 21
3.2.7 Transformation von E.coli 21
3.2.8 Bakterienkultur 21
3.2.9 Extraktion von Plasmid DNA aus E.coli 21
3.2.10 Zellkultur 22
3.2.11 a-Bungarotoxin-Färbungen, Mikroskopie 23
4 Ergebnisse 24
4.1 Analyse des CHRNB1-Gens 24
4.1.1 Patientin A: Die Mutation ßT265S 24
4.1.1.1 Klinik 24
4.1.1.2 Mutationsananlyse 26
4.1.1.3 Funktionelle Charakterisierung der Mutation ßT265S 26
4.1.2 Patientin B: Die Mutationen ßY149X und ßR220C 29
4.1.2.1 Klinik 30
4.1.2.2 Mutationsanalyse 31
4.1.2.3 Funktionelle Charakterisierung der Mutation ßR220C 31
4
4.1.3 Patientin C: Die Aminosäurevarianten ßY15C und ßV91M 34
4.1.3.1 Klinik 34
4.1.3.2 Mutationsanalyse 35
4.1.3.3 Funktionelle Charakterisierung des Aminosäureaustauschs ßY15C
35
4.1.4 Patientin D: Die Aminosäurevarianten ßl80M und ßl397T 37
4.1.4.1 Klinik 37
4.1.4.2 Mutationsanalyse 38
4.1.5 Patientin E: Die Aminosäurevariante ßl397T 38
4.1.5.1 Klinik 38
4.1.5.2 Mutationsanalyse 39
4.2 Analyse des RAPSN-Gens 39
4.2.1 Patientin A : Die Mutationen N88K und S201R 41
4.2.1.1 Klinik 41
4.2.1.2 Mutationsanalyse 41
4.2.2 Patientinnen B und C: homozygote Träger der Mutation N88K 43
4.2.2.1 Klinik 43
4.2.2.2 Mutationsanalyse 43
4.2.3 Patientinnen D und E: Heterozygote Träger der Mutation N88K 43
4.2.3.1 Klinik : 43
4.2.3.2 Mutationsanalyse 44
4.3 Analyse des CHRNE-Gens 44
4.3.1 Patienten A, B und C: Die Mutation 1267delG 46
4.3.1.1 Klinik 46
4.3.1.2 Mutationsanalyse 46
4.3.2 Patient D: Die Mutation eC142Y 47
4.3.2.1 Klinik 47
4.3.2.2 Mutationsanalyse 47
4.3.3 Patienten E-H: Die homozygote Mutation 723delC 48
4.3.3.1 Klinik 48
4.3.3.2 Mutationsanalyse 48
4.4 Analyse des APC-Gens 48
5 Diskussion 49
5.1 Mutationen in der ß-Untereinheit des Acetylcholinrezeptors 49
5.1.1 Die Mutation ßT265S: Eine Slow-Channel-Mutation 50
5.1.1.1 Klinische Indizien für ein Slow-Channel-Syndrom 50
5.1.1.2 Vererbungsmodus des Slow-Channel-Syndroms 51
5.1.1.3 Kinetische und morphologische Merkmale des Slow-Channel-
Syndroms 51
5.1.1.4 Verwandte Mutationen im klinischen Vergleich 52
5.1.1.5 MolekularbiologischeCharakterisierung derMutation ßT265S 55
5.1.2 Die Mutation ßR220C 57
5.1.2.1 Molekularbiologische Charakterisierung der Mutation ßR220C 57
5.1.2.2 Klinik und Morphologie im Vergleich mit korrespondierenden
Mutationen 57
5.1.3 Die Aminosäurevariationen ßY15C und ßV91M 59
5.1.3.1 Molekularbiologische Charakterisierung der Aminosäurevariationen
ßY15CundßV91M 59
5.1.3.2 Klinik und Morphologie im Vergleich 60
5.1.4 Die Aminosäurevarianten ßl80M und ßl397T 60
5.1.5 Bedeutung der identifizierten CHRNB7-Mutationen 61
5
5.2 Mutationen in der E-Untereinheit des AChRs 62
5.3 Mutationen in RAPSN 65
5.4 Bedeutung molekulargenetischer Analysen für Klinik und Therapie von CMS
68
6 Literatur 72
7 Anhang 75
7.1 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 75
7.2 Primersequenzen 78
7.3 Genbank-Zugangsnummern 80
7.4 Fragebogen zur klinischen Erfassung von CMS-Patienten 81
7.5 Danksagung 82
7.6 Lebenslauf 83
8 Ehrenwörtliche Erklärung 85
6
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