Molekulargenetische Untersuchungen bei Patienten mit Neurofibromatose-1:
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1997
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INHALTSVERZEICHNIS
I
INHALTSVERZEICHNIS
1. EINLEITUNG 1
1.1. DAS KLINISCHE ERSCHEINUNGSBILD DER NEUROFIBROMATOSE 1 1
1.1.1. KUTANE MANIFESTATIONEN DER NF 1 2
1.1.2. SYMPTOME AM AUGE 4
1.1.3. NEUROLOGISCHE UND PSYCHIATRISCHE ASPEKTE DER NF 1 5
1.1.4. ORTHOPAEDISCHE SYMPTOME UND KOMPLIKATIONEN 5
1.1.5. WEITERE SYMPTOME DER NF 1 6
1.1.6. TUMOREN UND MALIGNE ENTARTUNG BEI NF 1 7
1.1.7. DIFFERENTIALDIAGNOSTISCH WICHTIGE ERKRANKUNGEN 9
1.2. NF2 UND SONDERFORMEN DER NEUROFIBROMATOSE 1 9
1.2.1. DIE NEUROFIBROMATOSE 2 10
1.2.2. DIE SEGMENTALE NF ~ 11
1.3. DAS NF 1 -GEN UND DAS GENPRODUKT NEUROFIBROMIN 11
1.3.1. DASNFL-GEN 11
1.3.2. DIE MUTATIONSRATE DES NF 1 -GENS 12
1.3.3. EXPRESSION DES NF 1-GENS 12
1.3.4. DAS GENPRODUKT NEUROFIBROMIN 13
1.3.5. NF 1-HOMOLOGE REGIONEN IM GENOM 13
1.3.6. DAS NF 1-GEN ALS TUMORSUPPRESSOR-GEN 14
1.4. TICRMODCLLC DER NF 1 15
1.5. ZUR BEZIEHUNG VON GENOTYP UND PHAENOTYP BEI DER NF 1 15
1.6. BETREUUNG DER NF 1-PATIENTEN 15
1.7. MUTATIONEN UND MUTATIONSANALYSE DES NF1 -GENS 16
1.7.1. BISHER BEKANNTE MUTATIONEN IM NFL-GEN 16
1.7.2 ANWENDUNG DER MUTATIONSANALYSE AUF DAS NFL-GEN 16
1.7.3. SCREENING UNBEKANNTER MUT^IONEN - METHODISCHES SPEKTRUM 16
2. AUFGABENSTELLUNG 20
3. MATERIAL UND METHODEN 21
3.1. METHODISCHES VORGEHEN BEI DER MUTATIONSANALYSE IM NF 1 -GEN 21
3.1.1. DIE UNTERSUCHTE PATIENTENKOHORTE 21
3.1.2. PRAEPARATION GENOMISCHER DNA 21
3.1.3. POLYMERASE-KETTENREAKTION (PCR) 21
3.1.4. KONTROLLE DER PCR-PRODUKTE 22
3.1.5. MUTATIONSSCREENING MITTELS TEMPERATURGRADIENTEN-GELELEKTROPHORESE
(TGGE) 22
3 .1.6. FAERBUNG DES GELS NACH DER TGGE 24
3.2. OPTIMIERUNG VON PCR UND TGGE FUER DAS MUTATIONSSCREENING IM NFL-GEN
24
3.2.1. AUSWAHL DER PRIMER FUER DIE PCR UND TGGE 24
3.2.2. OPTIMIERUNG DER PCR 25
3.2.3. OPTIMIERUNG DER TGGE 25
3.3. SEQUENZIERUNG VON DNA-PROBCN 28
3.3.1. DIE SEQUENZIERRCAKTION 28
3.3.2. DAS SEQUENZIERGEL 30
3.3.3. FUER DIE SEQUENZIERUNG ZUSAETZLICH BENOETIGTE PRIMER 30
3.4. PRAEPARATION VON RNA UND CDNA-SYNTHESE 31
3.4.1. PRAEPARATION VON GESAMT-RN A AUS FRISCHEM CITRATBLUT 31
3.4.2. SYNTHESE VON CDNA DURCH REVERSE TRANSKRIPTION 32
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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INHALTSVERZEICHNIS
_ UE
3.4.3. AMPLIFIKATION VON CDNA 32
3.5. TYPISIERUNG MITTELS POLYMORPHER MARKER 34
3.5.1. RADIOAKTIVE KINASIERUNG DER MARKER MIT T4-KINASE 34
3.5.2. M13-SEQUENZIERUNG 34
3.5.3. PCR-REAKTIONEN MIT DEN ENTSPRECHENDEN MARKERN ' 35
3.5.4. AUFTRENNUNG DER PRODUKTE AUF EINEM POLYACRYLAMIDGEL 35
3.5.5. UEBERBLICK UEBER DIE VERWENDETEN MARKER UND REAKTIONEN 3 6
3.5.6. BESTIMMUNG DER WAHRSCHEINLICHKEIT EINER VATERSCHAFT 39
4. ERGEBNISSE 40
4.1. VORBEMERKUNGEN 40
4.2. MUTATIONSANALYSE IN EXON 19A 40
4.2.1. OPTIMIERUNG VON PCR UND TGGE
N 40
4.2.2. ANALYSE IN EXON 19A - DIE MUTATION 3193INSA (PATIENT 0440) 42
4.2.3. KLINISCHE BEFUNDE DES PATIENTEN 0440 43
4.3. MUTATIONSANALYSE IN EXON 19B 44
4.3.1. OPTIMIERUNG VON PCR UND TGGE
R 44
4.3.2. MUTATIONSANALYSE IN EXON 19B 46
4.4. MUTATIONSANALYSE IN EXON 20 46
4.4.1. OPTIMIERUNG VON PCR UND TGGE 46
4.4.2. ANALYSE IN EXON 20 - DIE MUTATION 3496+2T- C (PATIENT 0444) 48
4.4.3. KLINISCHE BEFUNDE DES PATIENTEN 0444 SOWIE AUSSCHLUSS EINER
WEITEREN MUTATION 49
4.5. MUTATIONSANALYSE IN EXON 21 51
4.5.1. OPTIMIERUNG VON PCR UND TGGE 51
4.5.2. MUTATIONSANALYSE IN EXON 21 52
4.6. MUTATIONSANALYSE IN EXON 22 53
4.6.1. OPTIMIERUNG VON PCR UND TGGE 53
4.6.2. MUTATIONSANALYSE IN EXON 22 54
4.6.2.1. DIE MUTATION R1276X (PATIENTIN 0441) 55
4.6.2.2. KLINISCHE BEFUNDE DER PATIENTIN 0441 MIT DER MUTATION R1276X 57
4.6.2.3. DIE MUTATION R1276P (PATIENT 601) 58
4.6.2 4. KLINISCHE BEFUNDE DER FAMILIE MIT DER MUTATION R1276P 59
4.7. MOLEKULARGENETISCHE UNTERSUCHUNGEN EINES NEUROFIBROMS DES PATIENTEN
0440 62
4.7.1. UNTERSUCHUNGEN DES NF 1 -LOKUS 62
4.7.2. UNTERSUCHUNGEN DES NF2-LOKUS 62
4.8. ZWEI UNABHAENGIGE MUTATIONEN IM NF 1-GEN BEI EINER FAMILIE MIT NF 1
63
4.8.1. KLINISCHE BESCHREIBUNG DER BETROFFENEN FAMILIE 63
4.8.2. TGGE UND SEQUENZIERUNG DER MUTATION IN EXON 31 66
4.8.3. SUCHE NACH EINER ZWEITEN MUTATION UND SEQUENZIERUNG VON EXON 7 67
4.8.4. HAPLOTYPISIERUNG MITTELS POLYMORPHER MARKER IM BEREICH DES NF 1
-LOKUS 68
4.8.5. ABSTAMMUNGSBEGUTACHTUNG MITTELS ALLELOTYPISIERUNG UND
DNA-FINGERPRINTING 69
5. DISKUSSION 72
5.1. METHODENKRITIK 72
5.1.1. MUTATIONSANALYSE MITTELS TEMPERATURGRADIENTEN-GELELEKTROPHORESE
(TGGE) 72
5.1.1.1. SIMULATION DES SCHMELZVERHALTENS UND TATSAECHLICHE BANDENSCHAERFE
DER AMPLIFIKATE 72
5 1.1.2. DISPLACEMENT-MAP DER DNA-FRAGMENTE UND TATSAECHLICHES
AUFLOESUNGSVERMOEGEN 74
5.1.1.3. PSEUDOGENE DES NF 1-GENS 75
5.1.2. VOR-UND NACHTEILE EINES MUTATIONSSCREENINGS MITTELS TGGE 76
5.1.3. BISHER IM INSTITUT ERZIELTE ERGEBNISSE DER TGGE-ANALYSEN 77
5.2. MUTATIONSANALYSE IN EXON 19A: DIE MUTATION 3193INSA (PATIENT 0440)
77
INHALTSVERZEICHNIS
III
5.3. MUTATIONSANALYSE IN EXON UND INTRON 20: DIE MUTATION 3496+2T-C
(PATIENT 0444) 78
ALS BEISPIEL EINER SELTENEN SPLICEMUTATION IM NF 1-GEN
5.3.1. SPLICEMUTATIONEN UND SPLICING-STELLEN IM HUMANEN GENOM 78
5.3.2. MUTATIONEN DER 5'-SPLICE-JUNCTION 79
5.3.3. SPLICEMUTATIONEN DES NF 1-GENS 80
5.3.4. ZUR BEDEUTUNG DER PUNKTMUTATION 2252-31A-*T (PATIENT 0440) ' 80
5.4. MUTATIONSANALYSE IN EXON 22: DIE MUTATIONEN R1276X UND R1276P 81
5.4.1. CHARAKTERISIERUNG DER AUFGEFUNDENEN MUTATIONEN IN EXON 22 81
5.4.2. ZUR BEDEUTUNG DER MUTATION R1276P 81
5.4.3. ZUR BEDEUTUNG DER MUTATION RI276X 83
5.4.3.1. ZUR MOEGLICHKEIT EINES MUTATIONS-HOTSPOTS IN EXON 22 83
5.4.3.2. ZUR ROLLE VON PSEUDOGENSEQUENZEN BEI DER MUTATIONSANALYSE IN
EXON 22 84
5.4.4. INTERCHROMOSOMALE GENKONVERSION ALS MOEGLICHE URSACHE FUER
MUTATIONEN IM NF 1-GEN 84
5.4.4.1. DEFINITION VON REKOMBINATION UND GENKONVERSION 84
5.4.4.2. INTRACHROMOSOMALE GENKONVERSION ZWISCHEN GENEN UND IHREN
HOMOLOGEFTPSEUDOGENEN 85
5.4.4.3. BEDEUTUNG DER CHI-SEQUENZ FUER DIE GENKONVERSION 86
5.4.4.4. INTERCHROMOSOMALC GENKONVERSION ALS MOEGLICHER
MUTATIONSMECHANISMUS 87
5.4.4.5. STELLENWERT VON INTERCHROMOSOMALER GENKONVERSION UND
CPG-METHYLIERUNG 88
5.5. UNTERSUCHUNGEN DER DNA EINES NEUROFIBROMS (PATIENT 0440) UND
MOEGLICHE 90
MECHANISMEN DER TUMORENTSTEHUNG
5.5.1. MODELLE ZUR ENSTEHUNG VON NEUROFIBROMEN 90
5.5.2. SOMATISCHE MUTATIONEN DES NF2-LOKUS BZW. DES CHROMOSOMS 22 BEI
TUMOREN 91
5.5.3. SOMATISCHE MUTATIONEN DES NF 1 -LOKUS BEI NEUROFIBROMEN 92
5.6. ZWEI UNABHAENGIGE MUTATIONEN IM NF 1 -GEN INNERHALB EINER FAMILIE
MIT NF 1 94
5.6.1. ZUR BEDEUTUNG DER MUTATION RI947X 95
5.6.1.1. DEAMINIERUNG VON CPG-DINUKLEOTIDEN 96
5.6.1.2. VERGLEICH DER PHAENOTYPEN VON PATIENTEN MIT DER MUTATION R1947X
97
5.6.2. ZUR BEDEUTUNG DER MUTATION 889-2A- G 97
5.6.3. CHARAKTERISIERUNG DER BETROFFENEN FAMILIE 98
5.6.3.1. GENOTYP-PHAENOTYP-VERGLEICH INNERIIALB DER FAMILIE 98
5.6.3.2. DEUTUNG DER MIKROSYMPTOME DER NF 1 INNERHALB DER UNTERSUCHTEN
FAMILIE 98
5.6.4. KONSEQUENZEN FUER DIE GENETISCHE BERATUNG 99
5.7. ZUR KLINISCHEN BEDEUTUNG DER MUTATIONSANALYSE DES NF 1 -GENS 100
5.7.1. GENOTYP-PHAENOTYP-BEZIEHUNGEN BEI NF 1 100
5.7.2. BEDEUTUNG DER MUTATIONSANALYSE IM NF 1 -GEN 101
6. ZUSAMMENFASSUNG 102
7. ANHANG 104
7.1. UEBERSICHT: VERWENDETE STAMMLOESUNGEN UND ANSAETZE 104
7.2. HERSTELLUNG EINES 8%IGEN POLYACRYLAMID-GELES FUER DIE TGGE 105
7.3. SILBERFARBUNG 106
7.4. POLYACRYLAMIDGELE FUER DIE SEQUENZIERUNG UND TYPISIERUNG 106
7.4.1. DAS SEQUENZIERGEL (8%IGES POLYACRYLAMIDGEL) 106
7.4.2. DAS GEL FUER DIE GENO- UND HAPLOTYPISIERUNG (6%IGES
POLYACRYLAMIDGEL) 106
8. LITERATURVERZEICHNIS 107
9. DANKSAGUNG 128
10. ERKLAERUNG 129
11. LEBENSLAUF 130 |
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