Untersuchung von Formulierungseffekten auf die Bioverfügbarkeit hydrophiler Arzneistoffe:
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1 EINLEITUNG 5
1.1 Zielsetzung 5
2 GRUNDLAGEN DES DÜNNDARMES UND DER RESORPTION 7
2.1 Grundlagen des Gastrointestinaltraktes 7
2.1.1 Aufbau des Dünndarms 7
2.1.2 Die Darmmotorik 8
2.1.3 Die Abwehr im Darmtrakt 8
2.1.4 Die Zellen des Dünndarms 9
2.1.5 Zell-Zellverbindungen im Dünndarmepithel 10
2.1.6 Transportproteine im Dünndarm 13
2.1.7 Die Mucusschicht 14
2.2 Der Darm als Absorptionsbarriere für Arzneistoffe 15
2.2.1 Transportwege in der apikalen Epithelzellmembran 15
2.3 Methoden zur Untersuchung der Wirkstoffresorption 17
2.3.1 In vivo-Modelle des Dünndarmes 17
2.3.2 In situ-Modelle des Dünndarmes 17
2.3.3 In vitro-Modelle des Dünndarmes 17
2.4 Wirkstoffe und ihre Einordnung in das Biopharmazeutische
Klassifizierungssystem (BCS) 22
2.5 Formulierungsansätze für hydrophile, schlecht resorbierbare
Arzneistoffe 23
2.5.1 Mikropartikel 23
2.5.2 Hydrophobe Ionenpaare (HIP) 23
2.5.3 Einschlussverbindungen mit Cyclodextrinen 23
2.5.4 Membranaktive Hilfsstoffe 24
2.5.5 Tightjunction-Öffher 25
2.5.6 Mikroemulsionen 25
2.6 Die verwendeten Arzneistoffe und Modellsubstanzen 26
2.6.1 LU 411693 26
2.6.2 Octreotid 27
2.6.3 Carboxyfluorescein 27
3 MATERIAL UND METHODEN 28
3.1 Material 28
3.1.1 Wirkstoffe 28
3.1.2 Chemikalien 28
3.1.3 Antikörper 29
3.1.4 Schweineplasma 29
3.1.5 Schweinedarm 30
3.1.6 Mucus 30
3.1.7 Ratten 30
-1-
Inhaltsverzeichnis
3.1.8 Zellen 30
3.2 Methoden 31
3.2.1 Quantifizierung der verwendeten Substanzen 31
3.2.2 Mikropartikel 33
3.2.3 Caco-2 Zellversuche 35
3.2.4 Mucusversuche 44
3.2.5 Versuche mit Cyclodextrinen 49
3.2.6 Transportversuche am modifizierten Stricker-Modell 51
3.3 Statistische Auswertung der Ergebnisse 51
4 ERGEBNISSE UND DISKUSSION 53
4.1 Bestimmung der Modellsubstanzen 53
4.1.1 LU 411693 53
4.1.2 Carboxyfluorescein 53
4.2 Ermittlung eines geeigneten Toxizitätstests 54
4.2.1 Alamarblue 55
4.2.2 LDH 57
4.2.3 Trypanblau 60
4.2.4 Zusammenfassung 61
4.3 Membranfluidität 61
4.3.1 Messung der Fluoreszenz-Anisotropie mittels DPH 62
4.3.2 Zeitabhängigkeit der Membranfluidität 64
4.4 Mikropartikel 66
4.4.1 Fluoreszenzaumahmen der Mikropartikel 67
4.4.2 Toxizität der Mikropartikel 69
4.4.3 Freisetzung 70
4.4.4 Quellverhalten verschiedener Carbopole 72
4.4.5 Quellverhalten von Mikropartikeln 74
4.4.6 Mucusadhäsion 76
4.4.7 Einfluss von Carbopol 934P auf die Mucusrheologie 95
4.4.8 Einfluss von Carbopol 934P auf die Mucusdiffusion 95
4.4.9 Die Carboxyfluorescein-Diffusion über Caco-2-Monolayer unter
Verwendung von Carbopol-Mikropartikel 96
4.4.10 Calciumbindendes Potential von Carbopolen 102
4.4.11 Tight Junction-Öffhung 105
4.4.12 Zusammenfassung 110
4.5 Cyclodextrine 111
4.5.1 Toxizität der Cyclodextrine im Caco-2-Modell 112
4.5.2 Einfluss von ß-Cyclodextrin auf das pH-abhängige Lösungsverhalten von
LU 411693 113
4.5.3 Einfluss der Cyclodextrine auf die Mucusrheologie 116
-2-
Inhaltsverzeichnis
4.5.4 Einfluss der Cyclodextrine auf die Mucusdiffusion 116
4.5.5 Cholesterolbindung durch Cyclodextrine 123
4.5.6 Extraktion von Zellmembranbestandteilen durch Cyclodextrine 127
4.5.7 Die Aufnahme von Carboxyfluorescein unter dem Einfluss von
Cyclodextrinen 132
4.5.8 Aufnahme von NBD-Octreotid unter dem Einfluss der Cyclodextrine 133
4.5.9 Einfluss von ß-Cyclodextrin auf die Caco-2-Permeabilität 135
4.5.10 Zusammenfassung 138
4.6 Lipophile Salze 139
4.6.1 Toxizität der Natriumsulfonate im Caco-2-Modell 140
4.6.2 Einfluss der Natriumsulfonate auf die Mucusrheologie 140
4.6.3 Einfluss der Natriumsulfonate auf die Mucusdiffusion 141
4.6.4 Einfluss von Natriumsulfonaten auf die Membranfluidität 142
4.6.5 Öffnung von Tight Junctions durch Natriumsulfonate 145
4.6.6 Die Aufnahme von NBD-Octreotid unter dem Einfluss von
Natriumsulfonaten 150
4.6.7 Einlagerung von DPH unter dem Einfluss von Natriumsulfonaten 153
4.6.8 Der Einfluss von Natrium-Sulfonaten auf die Aufnahme von
Carboxyfluorescein 157
4.6.9 Die Permeabilität von Lipophilen Salzen über Caco-2 Monolayer 157
4.6.10 Zusammenfassung 159
4.7 Mikroemulsionen 159
4.7.1 Zusammensetzung der Mikroemulsionen 160
4.7.2 Stabilität der Emulsionen 161
4.7.3 Toxizität der Mikroemulsionen im Caco-2-Modell 161
4.7.4 Einfluss von Mikroemulsionen auf die Membranfluidität 162
4.7.5 Aufnahme von NBD-Octreotid unter dem Einfluss DER Mikroemulsion. 165
4.7.6 DPH-Einlagerung in Caco-2-Zellmembranen als Simulation der Aufnahme
lipophiler Arzneistoffe 167
4.7.7 Einfluss von Mikroemulsionen auf die Caco-2 Permeabilität 169
4.7.8 Zusammenfassung 169
5 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 170
6 ANHANG 173
7 LITERATURVERZEICHNIS 211
8 MATERIALIEN 228
8.1 Geräte und Material 228
8.2 Medien und Puffer 229
-3-
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