Charakterisierung bivalenter Carboline als potentielle Arzneistoffe bei neurodegenerativen Erkrankungen:
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Jena
[2020?]
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|---|---|
| adam_text | INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS
A EINLEITUNG.7
1. NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN.7
2. DEMENZ-ERKRANKUNGEN.7
2.1 ALZHEIMER-DEMENZ.8
3. PARKINSON-SYNDROM.16
4. ANGRIFFSPUNKTE BEI NEURODEGENERATLVEN ERKRANKUNGEN.19
4.1 NMDA-REZEPTOREN.19
4.2 CHOLINESTERASEN.23
4.3 MONOAMINOXIDASEN.27
5. MULTITARGET STRATEGIE ALS MOEGLICHE THERAPIEOPTION.29
6. CARBOLIN-DERIVATE ALS MOEGLICHE MULTLTARGET-DLRECTED LIGANDS.31
6.1 STRUKTUR UND VORKOMMEN DER CARBOLINE.31
6.2 PHARMAKOLOGISCHE WIRKUNGEN DER CARBOLINE.31
6.3 BIVALENTE Y-CARBOLIN-DERLVATE ALS POTENTIELLE ARZNEIMITTEL GEGEN
NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN.. 32
7. ZIELSETZUNG DER ARBEIT.33
B MATERIAL UND METHODEN.35
1. MATERIALIEN.35
1.1 LABORGERATE.35
1.2 VERBRAUCHSMATERIALIEN.36
1.3 CHEMIKALIEN UND LOESUNGEN.37
1.4 ENZYME UND REAKTIONSKITS.39
1.5 ZELILINIEN UND STAMME.40
2. BIOLOGISCHE TESTSYSTEME.42
2.1 KULTIVIERUNG DER ZELLLINIEN.42
2.2 ZELLBASLERTER NMDA-REZEPTOR-ASSAY.43
2.3 ZELLBASLERTER CYTOTOXIZIT9TS-ASSAY NACH MTT-METHODE.45
2.4 MONOAMINOXIDASE-ASSAY.47
2.5 CHOLINESTERASE-ASSAY.49
2.6 EXPRESSION UND GEWINNUNG MNNMT.50
2.7 METHYLIERUNGS-ASSAYS MITTELS EXPRIMIERTER MNNMT.52
2.8 AMES-TEST.55
2.9 UNTERSUCHUNGEN DER METABOLISCHEN STABILITAET DER CARBOLIN-DERIVATE.57
3. CHROMATOGRAPHISCHE VERFAHREN.59
3.1 QUANTIFIZIERUNG BIVALENTER Y-CARBOLINE.59
3.2 TRENNUNG W-TERTI3RER UND
N
-QUARTAERER CARBOLIN-DERIVATE.61
3.3 CHROMATOGRAPHISCHE BESTIMMUNG DER PIASMAPROTEINBINDUNG.62
3.4 CHROMATOGRAPHISCHE BESTIMMUNG DES LOGP-WERTES.63
3.5 BESTIMMUNG DER PH-STABILIT3T.65
3.6 BESTIMMUNG DER METABOLISCHEN STABILITAET MITTELS UPLC-MS.67
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
HTTP://D-NB.INFO/1206203536
INHALTSVERZEICHNIS
C SYNTHESEN.
68
1
. UEBERSICHT.
68
2. ALLGEMEINE VORSCHRIFTEN.69
2.1 SYNTHESE DES GRUNDGERUESTES VON Y-CARBOLIN-DERIVATEN...69
2.2 SYNTHESE DER LNDOLO-A/-HOMOBLVALENTEN Y-CARBOLIN-DERIVATE.69
23 SYNTHESE DER PYRIDO-A/-METHYLIERTEN Y-CARBOLINIUM-DERIVATE.70
2.4 SYNTHESE DER HOMOBIVALENTEN
8
-HYDROXY-Y-CARBOLIN-DERIVATE.70
3. MONOGRAPHIEN SYNTHETISIERTER VERBINDUNGEN.71
D ERGEBNISSE.79
1
. AKTIVITAETSBESTIMMUNGEN DER CARBOIIN-DERIVATE.81
1.1 UNTERSUCHUNG DER CARBOLIN-OERIVATE IM NMDA-REZEPTOR-ASSAY.81
1.2 UNTERSUCHUNG DER CARBOLIN-OERIVATE IM CHOLINESTERASE-ASSAY.84
1.3 UNTERSUCHUNG DER CARBOIIN-DERIVATE IM MONOAMINOXIDASE-ASSAY.
86
2. BESTIMMUNG DER PHYSIKOCHEMISCHEN EIGENSCHAFTEN DER CARBOIIN-DERIVATE.
88
2.1 BESTIMMUNG DER PLASMAPROTEINBINDUNG DER CARBOIIN-DERIVATE.
88
2.2 BESTIMMUNG DES LOGP-WERTES DER CARBOIIN-DERIVATE.92
2.3 BESTIMMUNG DER PH-STABILLTAET DER CARBOIIN-DERIVATE LB UND LC.98
3. TOXIZITAETS- UND METABOLISMUSUNTERSUCHUNGEN.
100
3.1 BESTIMMUNG DER CYTOTOXIZITAET DER CARBOIIN-DERIVATE NACH
MTT-METHODE.100
3.2 UNTERSUCHUNGEN DER METABOLISCHEN STABILITAET DER CARBOIIN-DERIVATE.
102
3.3 BESTIMMUNG DES MUTAGENEN POTENTIALS VON CARBOLIN-DERIVATEN IM
AMES-TEST.117
4. METHYLIERUNG VON CARBOLINEN DURCH DIE
NLCOTINAMID-M-METHYLTRANSFERASE.
122
4.1 EXPRESSION UND REINIGUNG.123
4.2 IN-VITRO-METHYLIERUNG DES STANDARDSUBSTRATES NICOTINAMID DURCH
MNNMT.125
4.3 ETABLIERUNG EINER CHROMATOGRAPHISCHEN TRENNMETHODE FUER
CARBOIIN-DERIVATE.126
4.4 IN-VITRO-METHYLIERUNG VON Y-CARBOLIN-DERIVAT LB.128
4.5 BESTIMMUNG ENZYMKINETISCHER PARAMETER DER METHYLIERUNG VON LB DURCH
MNNMT.131
E DISKUSSION.
134
1. BIVALENTE CARBOLINE ALS MULTIFUNKTIONALE INHIBITOREN.134
1.1
INTERAKTIONEN DER CARBOIIN-DERIVATE MIT VERSCHIEDENEN TARGETS.135
1.2 FAZIT..
2. BESTIMMUNG DER PHYSIKOCHEMISCHEN EIGENSCHAFTEN DER
CARBOIIN-DERIVATE.138
2.1 INTERAKTION DER CARBOLIN-OERIVATE MIT PLASMAPROTEINEN.139
2.2 BEDEUTUNG DER BESTIMMTEN PHYSIKOCHEMISCHEN EIGENSCHAFTEN DER
CARBOIIN-DERIVATE.140
3. TOXIZITAETS- UND METABOLISMUSUNTERSUCHUNGEN.142
3.1 BESTIMMUNG DER CYTOTOXIZITAET DER CARBOIIN-DERIVATE MIT
MTT-METHODE.142
3.2 UNTERSUCHUNGEN DER METABOLISCHEN STABILITAET DER
CARBOIIN-DERIVATE.144
3.3 AMES-TEST..
3.4 FAZIT DER TOXIZITAETS- UND METABOLISMUSUNTERSUCHUNGEN.147
4. UNTERSUCHUNGEN DES CARBOLIN-DERIVATES
LB
ALS PRODRUG..148
INHALTSVERZEICHNIS
F ZUSAMMENFASSUNG.150
G ABSTRACT.152
H LITERATUR.154
I ANHANG.175
1. ABKUERZUNGSVERZEICHNIS.*75
2. ABBILDUNGSVERZEICHNIS.17
3. TABELLENVERZEICHNIS.
4. NMR-SPEKTREN DER SYNTHETISIERTEN VERBINDUNGEN.181
5. LISTE DER WISSENSCHAFTLICHEN PUBLIKATIONEN.191
6. SELBSTSTAENDIGKEITSERKLAERUNG.193
DANKSAGUNG.^
|
| adam_txt |
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS
A EINLEITUNG.7
1. NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN.7
2. DEMENZ-ERKRANKUNGEN.7
2.1 ALZHEIMER-DEMENZ.8
3. PARKINSON-SYNDROM.16
4. ANGRIFFSPUNKTE BEI NEURODEGENERATLVEN ERKRANKUNGEN.19
4.1 NMDA-REZEPTOREN.19
4.2 CHOLINESTERASEN.23
4.3 MONOAMINOXIDASEN.27
5. MULTITARGET STRATEGIE ALS MOEGLICHE THERAPIEOPTION.29
6. CARBOLIN-DERIVATE ALS MOEGLICHE MULTLTARGET-DLRECTED LIGANDS.31
6.1 STRUKTUR UND VORKOMMEN DER CARBOLINE.31
6.2 PHARMAKOLOGISCHE WIRKUNGEN DER CARBOLINE.31
6.3 BIVALENTE Y-CARBOLIN-DERLVATE ALS POTENTIELLE ARZNEIMITTEL GEGEN
NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN. 32
7. ZIELSETZUNG DER ARBEIT.33
B MATERIAL UND METHODEN.35
1. MATERIALIEN.35
1.1 LABORGERATE.35
1.2 VERBRAUCHSMATERIALIEN.36
1.3 CHEMIKALIEN UND LOESUNGEN.37
1.4 ENZYME UND REAKTIONSKITS.39
1.5 ZELILINIEN UND STAMME.40
2. BIOLOGISCHE TESTSYSTEME.42
2.1 KULTIVIERUNG DER ZELLLINIEN.42
2.2 ZELLBASLERTER NMDA-REZEPTOR-ASSAY.43
2.3 ZELLBASLERTER CYTOTOXIZIT9TS-ASSAY NACH MTT-METHODE.45
2.4 MONOAMINOXIDASE-ASSAY.47
2.5 CHOLINESTERASE-ASSAY.49
2.6 EXPRESSION UND GEWINNUNG MNNMT.50
2.7 METHYLIERUNGS-ASSAYS MITTELS EXPRIMIERTER MNNMT.52
2.8 AMES-TEST.55
2.9 UNTERSUCHUNGEN DER METABOLISCHEN STABILITAET DER CARBOLIN-DERIVATE.57
3. CHROMATOGRAPHISCHE VERFAHREN.59
3.1 QUANTIFIZIERUNG BIVALENTER Y-CARBOLINE.59
3.2 TRENNUNG W-TERTI3RER UND
N
-QUARTAERER CARBOLIN-DERIVATE.61
3.3 CHROMATOGRAPHISCHE BESTIMMUNG DER PIASMAPROTEINBINDUNG.62
3.4 CHROMATOGRAPHISCHE BESTIMMUNG DES LOGP-WERTES.63
3.5 BESTIMMUNG DER PH-STABILIT3T.65
3.6 BESTIMMUNG DER METABOLISCHEN STABILITAET MITTELS UPLC-MS.67
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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INHALTSVERZEICHNIS
C SYNTHESEN.
68
1
. UEBERSICHT.
68
2. ALLGEMEINE VORSCHRIFTEN.69
2.1 SYNTHESE DES GRUNDGERUESTES VON Y-CARBOLIN-DERIVATEN.69
2.2 SYNTHESE DER LNDOLO-A/-HOMOBLVALENTEN Y-CARBOLIN-DERIVATE.69
23 SYNTHESE DER PYRIDO-A/-METHYLIERTEN Y-CARBOLINIUM-DERIVATE.70
2.4 SYNTHESE DER HOMOBIVALENTEN
8
-HYDROXY-Y-CARBOLIN-DERIVATE.70
3. MONOGRAPHIEN SYNTHETISIERTER VERBINDUNGEN.71
D ERGEBNISSE.79
1
. AKTIVITAETSBESTIMMUNGEN DER CARBOIIN-DERIVATE.81
1.1 UNTERSUCHUNG DER CARBOLIN-OERIVATE IM NMDA-REZEPTOR-ASSAY.81
1.2 UNTERSUCHUNG DER CARBOLIN-OERIVATE IM CHOLINESTERASE-ASSAY.84
1.3 UNTERSUCHUNG DER CARBOIIN-DERIVATE IM MONOAMINOXIDASE-ASSAY.
86
2. BESTIMMUNG DER PHYSIKOCHEMISCHEN EIGENSCHAFTEN DER CARBOIIN-DERIVATE.
88
2.1 BESTIMMUNG DER PLASMAPROTEINBINDUNG DER CARBOIIN-DERIVATE.
88
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2.3 BESTIMMUNG DER PH-STABILLTAET DER CARBOIIN-DERIVATE LB UND LC.98
3. TOXIZITAETS- UND METABOLISMUSUNTERSUCHUNGEN.
100
3.1 BESTIMMUNG DER CYTOTOXIZITAET DER CARBOIIN-DERIVATE NACH
MTT-METHODE.100
3.2 UNTERSUCHUNGEN DER METABOLISCHEN STABILITAET DER CARBOIIN-DERIVATE.
102
3.3 BESTIMMUNG DES MUTAGENEN POTENTIALS VON CARBOLIN-DERIVATEN IM
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4. METHYLIERUNG VON CARBOLINEN DURCH DIE
NLCOTINAMID-M-METHYLTRANSFERASE.
122
4.1 EXPRESSION UND REINIGUNG.123
4.2 IN-VITRO-METHYLIERUNG DES STANDARDSUBSTRATES NICOTINAMID DURCH
MNNMT.125
4.3 ETABLIERUNG EINER CHROMATOGRAPHISCHEN TRENNMETHODE FUER
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4.4 IN-VITRO-METHYLIERUNG VON Y-CARBOLIN-DERIVAT LB.128
4.5 BESTIMMUNG ENZYMKINETISCHER PARAMETER DER METHYLIERUNG VON LB DURCH
MNNMT.131
E DISKUSSION.
134
1. BIVALENTE CARBOLINE ALS MULTIFUNKTIONALE INHIBITOREN.134
1.1
INTERAKTIONEN DER CARBOIIN-DERIVATE MIT VERSCHIEDENEN TARGETS.135
1.2 FAZIT.
2. BESTIMMUNG DER PHYSIKOCHEMISCHEN EIGENSCHAFTEN DER
CARBOIIN-DERIVATE.138
2.1 INTERAKTION DER CARBOLIN-OERIVATE MIT PLASMAPROTEINEN.139
2.2 BEDEUTUNG DER BESTIMMTEN PHYSIKOCHEMISCHEN EIGENSCHAFTEN DER
CARBOIIN-DERIVATE.140
3. TOXIZITAETS- UND METABOLISMUSUNTERSUCHUNGEN.142
3.1 BESTIMMUNG DER CYTOTOXIZITAET DER CARBOIIN-DERIVATE MIT
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3.2 UNTERSUCHUNGEN DER METABOLISCHEN STABILITAET DER
CARBOIIN-DERIVATE.144
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4. UNTERSUCHUNGEN DES CARBOLIN-DERIVATES
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ALS PRODRUG.148
INHALTSVERZEICHNIS
F ZUSAMMENFASSUNG.150
G ABSTRACT.152
H LITERATUR.154
I ANHANG.175
1. ABKUERZUNGSVERZEICHNIS.*75
2. ABBILDUNGSVERZEICHNIS.17
3. TABELLENVERZEICHNIS.
4. NMR-SPEKTREN DER SYNTHETISIERTEN VERBINDUNGEN.181
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